Síndrome de Cushing

A síndrome de Cushing envolve um conjunto de sinais e sintomas que se desenvolvem em decorrência do excesso do hormônio cortisol. Ela pode acometer pessoas de qualquer idade. embora seja mais comum entre os 25 e os 50 anos.

70% dos pacientes são mulheres e 30% são homens. Entretanto, habitualmente os homens apresentam doença mais grave (1).

O cortisol é também conhecido como o “hormônio do estresse”, uma vez que ele tende a se elevar em situações de estresse físico e mental. Isso inclui traumas, infecções, privação de sono, exercício físico intenso ou situações que geram ansiedade, medo ou forte impacto emocional.

O cortisol atua promovendo o aumento do açúcar no sangue e ajudando a transformar os alimentos em energia, preparando o corpo para enfrentar situações de maior estresse. Ele é um hormônio fundamental para a nossa sobrevivência, mas que pode trazer efeitos negativos para  a saúde quando se mantém elevado de forma persistente, incluindo:

• Aumento da frequência cardíaca;
• Aumentando sua pressão arterial;
• Aumento da glicose no sangue;
• Aumento da frequência respiratória;
• Aumento da tensão muscular.

O cortisol também atua “desligando” temporariamente sistemas do corpo que sejam menos importantes durante períodos de maior estresse, como digestão e reprodução.

A Síndrome de Cushing pode estar associada tanto ao uso exógeno de medicamentos corticoesteroides como por condições que levam ao aumento na produção do cortisol pelo próprio corpo.
Medicamentos corticoesteroides são usados para o tratamento de um grande número de problemas caracterizados pela inflamação crônica. Algumas das mais comuns são a Artrite Reumatóide e a Asma. São também muito utilizados em situações de emergência, por exemplo para o tratamento de certos quadros dolorosos. Especialmente quando esses “usos emergenciais” tornam-se muito frequentes, o risco aumenta.
Quanto maior o tempo de exposição, maior o risco de desenvolver a síndrome, já que exposição contínua excede a capacidade do corpo de regular o cortisol. Ainda assim, algumas pessoas podem ter maior dificuldade em metabolizar o cortisol, desenvolvendo a síndrome de cushing após exposições menos relevantes ao corticoide.
Entre as causas endógenas, cerca de 70% deles estão associados a um Adenoma de Hipófise. A hipófise é uma glândula localizada no cérebro que produz diversos hormônios, incluindo o ACTH. O ACTH atua sobre as glândulas suprarrenais aumentando a liberação de cortisol. Vale considerar, no entanto, que apenas 10% dos Adenomas de Hipofise produzem quantidade excessiva de ACTH.
Quando a Síndrome de Cushing decorre de um Adenoma de hipófise, ela é denominada de Doença de Cushing. Elas também podem ser descritas como “Síndrome de Cushing dependente do ACTH”. O termo “Doença de Cushing”não deve ser usado quando há outra causa para o excesso de cortisol.
A segunda causa mais comum para a Síndrome de Cushing de origem endógena são tumores que acometem a glândula suprarrenal, onde o cortisol é produzido. O principal deles é o Adenoma de Hipófise. Eles estão responsáveis por cerca de 20% dos pacientes com a síndrome de Cushing endógena.
Cerca de 5% dos casos estão associados à produção ectópica do cortisol – quando o hormônio é produzido fora da glândula suprarrenal, por conta de tumores neuroendócrinos.
Por fim, cerca de 5% dos casos estão associados a uma produção endógena de causa desconhecida. Nesses pacientes, identifica-se um excesso de cortisol circulante, sem que se localize a fonte de origem desse cortisol – muitos deles vêm em algum momento a ser caracterizados como um tumor neuroendócrino.

O sinal mais prontamente reconhecido da Síndrome de Cushing é o rápido ganho de peso no rosto (às vezes chamado de “rosto de lua”). O acúmulo extra de gordura também acontece no abdômen, parte de trás do pescoço e peito.

Outros sinais e sintomas característicos incluem:

• Pele e Cabelo:Pele fina, frágil e com cicatrização lenta, estrias largas e avermelhadas (estrias rubras) no abdômen, coxas e mamas, acne e aumento de pelos faciais em mulheres (hirsutismo).
• Músculos e Ossos:Fraqueza muscular (principalmente nos braços e pernas), perda de massa muscular e ossos fracos/finos (risco de osteoporose).
• Saúde Mental e Sono:Mudanças de humor, irritabilidade, ansiedade, depressão e insônia.
• Metabolismo e Cardiovascular:Pressão alta (hipertensão), glicose alta (diabetes tipo 2) e colesterol alto.

Por fim, além dos sintomas acima, pacientes com Síndrome de Cushing ACTH dependentes apresentarão também uma hiperpigmentação da pele. Isso acontece porque o excesso de ACTH estimula os melanócitos da pele a produzir mais pigmento, resultando no escurecimento de áreas como dobras cutâneas, cicatrizes, palmas das mãos e mucosas.

Diferentes complicações podem se desenvolver em decorrência do excesso de cortisol, incluindo:

• Infecções frequentes;
• Osteoporose;
• Hipertensão Arterial Sistêmica;
• Problemas de visão;
• Diabetes Mellitus;
• Depressão.

O diagnóstico da doença e da Síndrome de Cushing é muitas vezes feito de forma tardia.

Isso acontece porque esta é uma condição incomum e na qual os sintomas podem ser facilmente confundidos com outras condições.

Frente a um paciente com suspeita clínica da Síndrome de Cushing, um dos três testes abaixo deve ser usado para a confirmação diagnóstica:

• Teste de corticosol urinário em 24 horas: a urina é coletada ao longo de 24 horas. 50-100 microgramas por dia é indicativo da Síndrome de Cushing;
• Cortisol salivar noturno;
• Cortisol sérico (exame de sangue) após teste de supressão noturna de dexametasona: em indivíduos normais, a administração de uma dose suprafisiológica de glicocorticóide resulta na supressão da secreção de ACTH e cortisol. No paciente com síndrome de Cushing endógena, essa supressão não ocorre.

Quando um dos três testes resultar positivo, um segundo teste deve ser feito antes de se confirmar o diagnóstico.

Vale considerar que a medição aleatória do cortisol em um exame de sangue não é recomendada como método diagnóstico para a Síndrome de Cushing, de acordo com as diretrizes da Endocrine Society (2). Isso se deve ã variabilidade do cortisol ao longo do dia, que torna o exame pouco confiável.

A dosagem de ACTH ajuda a diferenciar a causa da Síndrome de Cushing:

• Baixos níveis de ACTH indicam um problema primário das glândulas suprarrenais;
• Níveis elevados de ACTH indicam um problema no eixo hipotalâmico hipofisário, mais comumente um Adenoma de Hipófise.

Exames de imagem poderão ser usados para identificar o Adenoma de Hipófise, especialmente a Ressonância Magnética.

A Tomografia abdominal pode ser usada na suspeita de um tumor nas glândulas suprarrenais.

O tratamento da Síndrome de Cushing depende da causa.

Uso exógeno de corticoesteroides

Pacientes com síndrome de Cushing decorrente do uso exógeno de corticoesteroides devem reavaliar a necessidade do corticoide para o tratamento da doença de base. Quando ele puder ser substituido por outros tipos de medicamentos, o cushing tende a se resolver naturalmente.

Em outros casos, no entanto, o corticoide é fundamental. Em alguns casos, a substituição de uma apreentaçõ de corticoide oor outra pode ajudr. Em outros casos, será preciso lidar com as consequências da Síndrome de Cushing, mesmo mantendo o uso dos corticoesteroides.

Adenoma de Hipófise

A cirurgia é o tratamento primário para a maioria dos adenomas de hipófises sintomáticos, o que inclui os casos de Síndrome de Cushing.

A cirurgia tende a ser curativa em aproximadamente 80% dos casos de Adenoma de Hipófise (3), enquanto os 20% rstantes persistem com o cortisol elevado mesmo após a cirurgia. Infelizmente, a recorrência é relativamente comum, exigindo novos tratamentos. Cerca de 20% dos pacientes voltam a desenvolver a Síndrome de Cushing em 2 a 4 anos após a cirurgia, enquanto alguns pacientes podem ter recorrência vários anos após a cirurgia inicial.

Quando a cirurgia não é possível ou quando o cortisol permance elevado apesar da cirurgia, o tratamento medicamentoso deve ser considerado. Medicamentos antifúngicos, como o cetoconazol, estão entre os mais utilizados – embora a síndrome não tenha relação com infecção fúngica, esses medicamentos têm como efeito colateral uma ação inibitória sobre a glândula supra-renal, que é o que se busca no tratamento do cushing.

A radioterapia é a terceira linha para o tratamento da Síndrome de Cushing causada pelo Adenoma de Hipófise. Ela é geralmente indicada quando a cirurgia e os medicamentos não forem uma opção ou não forem bem sucedidas em resolver o problema do paciente.

O principal problema da radioterapia é que ela também reduz os níveis de outros hormônios hipofisários – não apenas o GH. Em muitos casos, a reposição hormonal para o resto da vida pode se fazer necessário.

Adenoma Adrenal

A cirurgia é o principal tratamento nos Adenomas Adrenais, podendo em casos malignos ser complementado por outros tratamentos. A maioria dos pacientes apresentam tumor em apenas uma das glândulas, de forma que a glândula remanescente persiste funcionante , sem necessidade posterior de reposição hormonal.