Leucemia Linfoide Aguda (LLA)

A Leucemia Linfoide Aguda (LLA) é um câncer que afeta os glóbulos brancos,  um tipo de célula sanguínea que atua na defesa do organismo. Ela pode também ser chamada de Leucemia Linfocítica Aguda ou Leucemia Linfoblástica Aguda, sendo o tipo mais comum de câncer pediátrico.

Este é um câncer agressivo que progride rápida e agressivamente e requer tratamento imediato. No entanto, com a evolução do tratamento, cada vez mas pessoas estão vencendo a doença e voltando a ter uma vida livre da doença.

Embora possa acometer adultos e crianças, a LLA é mais comum na população pediátrica, sendo resposnável por 75% dos casos de leucemia na população pediátrica e a 25% de todos os cânceres pediátricos (1, 2). A maioria dos casos ocorre entre os 2 e os 5 anos de idade, sendo que 85% dos casos envolvem pessoas menores de 15 anos (3).

O risco é maior em pacientes com síndromes genéticas, como a Síndrome de Down. No entanto, a maior parte das crianças com LLA não tem uma síndrome associada. Certas alterações genéticas também aumentam o risco para LLA e devem ser investigadas.

Os glóbulos brancos são produzidos pela medula óssea, um material esponjoso encontrado dentro dos ossos.

Normalmente, a medula óssea não libera células-tronco no sangue até que elas se tornem células sanguíneas totalmente desenvolvidas. No paciente com LLA, porém, um grande número de glóbulos brancos é liberado antes de estarem totalmente formadas. Estas células imaturas são conhecidas como células blásticas.

À medida que o número de células blásticas aumenta, o número de glóbulos brancos maduros diminui.

As células blásticas são menos eficazes do que os glóbulos brancos maduros no combate a bactérias e vírus. Assim, a redução na contagem de glóbulos brancos maduros deixa o indivíduo mais vulnerável a infecções.

Outra células e estruturas sanguíneas produzidas pela medula óssea também ficam comprometidas em decorrência do excesso de leucócitos imaturos na medula, incluindo:

• Glóbulos Vermelhos (hemácias): células responsáveis pelo transporte de oxigênio no sangue. A falta de glóbulos vermelhos no sangue caracteriza a anemia;
• Plaquetas: plaquetas são fragmentos citoplasmáticos dos megacariócitos, responsáveis pelo processo de estancamento de sangramento. A falta de plaquetas no sangue caracteriza a plaquetopenia, também chamada de Trombocitopenia.

A maioria dos sintomas da Leucemia Linfóide Aguda (LLA) estão associadas à deficiência de glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e plaquetas.

Isso inclui:

Sintomas relacionados à Trombocitopenia (deficiência de plaquetas)

Algumas pessoas com casos leves de Trombocitopenia não apresentam sintomas. Muitas vezes, um dos primeiros sinais é um corte na pele ou sangramento nasal que não para de sangrar.

Outros sinais da Trombocitopenia incluem:

• Sangramento nas gengivas;
• Sangue nas fezes, urina ou vômito;
• Períodos menstruais intensos;
• Petéquias (pequenos pontos vermelhos ou roxos na parte inferior das pernas);
• Púrpura (manchas roxas, vermelhas ou marrons) ou hematomas;
• Sangramento retal.

Sintomas relacionados à Anemia (deficiência de glóbulos vermelhos)

Os principais sinais e sintomas da anemia incluem:

• Fadiga;
• Falta de ar;
• Sensação de frio;
• Dor de cabeça;
• Pele pálida, seca ou facilmente machucada;
• Aumento da Frequência cardíaca;
• Unhas quebradiças;
• Queda de cabelo.

Sintomas relacionados à Leucopenia (deficiência de Glóbulos Brancos)

A falta de leucócitos deixa o paciente vulnerável para infecções, incluindo as infecções oportunistas.

As infecções oportunistas são aquelas causadas por micro-organismos que, em pessoas com imunidade normal, geralmente não chegam nem a causar doenças.

Entre elas, incluem-se:

• Candidíase: infecções fúngicas, por cândida. Pode atingir regiões da orofaringe, esôfago, vagina e pênis, entre outras;
• Toxoplasmose: infecção parasitária que pode afetar o cérebro, retina, miocárdio e pulmões;
• Tuberculose: afeta os pulmões e pode levar a quadros de meningite;
• Infecções oculares pelo Citomegalovírus, podendo levar à cegueira;
• Herpes nos lábios, face e órgãos genitais;
• Disenteria causada pela Salmonella.

Mais do que isso, as infecções tendem a ser mais graves e mais difíceis de tratar.

O acometimento do Sistema Nervoso Central (SNC) é uma grande preocupação nos pacientes com LLA.

3 a 5% das crianças e 5 a 8% dos adultos apresentam acometimento do SNC no momento do diagnóstico. Após o tratamento, há também um alto risco de recidiva no SNC, de aproximadamente 3 a 8% em crianças e de 5 a 10% em adultos. Sem profilaxia adequada, esse risco sobe para mais de 30%.

O risco de acometimento do SNC também será maior nas seguintes condições:

• LLA T
• Leucocitose muito alta no diagnóstico (>50.000–100.000/mm³)
• Acometimento dos testículos.
• Trissomia 8 e outras alterações citogenéticas de risco
• Doença residual mínima (MRD) persistente
• Hipercelularidade do líquor com poucos blastos (SNC2)
• Atrasos ou falhas na quimioterapia intratecal

Na maioria dos casos, o comprometimento é meníngeo, sem o envolvimento do parênquima cerebral. Quando presentes, os sintomas da LLA no SNC podem incluir dores de cabeça, náuseas, vômitos, desorientação, visão turva ou dupla, tontura, perda de força muscular, dormência facial e, em alguns casos, convulsões. No entanto, é importante ressaltar que a ausência de sintomas do SNC não exclui a infiltração da leucemia, e a presença destes sintomas não significa necessariamente que a causa seja a LLA.

Os seguintes critérios são utilizados para definir o acometimento do SNC:

• Presença de células leucêmicas no líquor (≥5 leucócitos/mm³ + blastos)
• Paralisia de nervos cranianos
• Massas infiltrativas meníngeas / parenquimatosas (raro)

O diagnóstico da LLA é feito por meio de exames de sangue, principalmente o hemograma completo, que pode indicar alterações nos glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas.

A principal alteração é a presença de blastos, que são células imaturas que normalmente não são encontradas no sangue periférico. Já a contagem de leucócitos pode estar alta, normal ou baixa. Além disso, o exame geralmente demonstra também uma anemia (redução dos glóbulos vermelhos) e plaquetopenia (redução na contagem de plaquetas).

A confirmação diagnóstica geralmente envolve uma biópsia da medula óssea para analisar a presença de linfoblastos anormais.

Uma vez confirmada a LLA, testes moleculares e citogenéticos também são cruciais para identificar alterações genéticas específicas, que ajudam a planejar o tratamento e prever o prognóstico.

A Imunofenotipagem (Citometria de fluxo) ajuda a diferenciar a LLA de outros tipos de leucemia e a determinar se o tipo de leucócito afetado é T ou B, identificando marcadores específicos nas células através da citometria de fluxo.

Por fim, outros exames são indicados para avaliar o acometimento extramedular, especialmente no SNC, testículos e mediastino.

A punção lombar (exame de líquor) é o padrão outro para diagnóstico de doença no SNC, sendo que a Ressonância Magnética e tomografia Computadorizada são indicados em situações específicas.

O ultrassom de testículos é indicado para avaliar a infiltração nos testículos

O ultrassom e a tomografia computadorizada do abdome ajuda na avaliação de infiltração mediastinal (mais comum na LLA da linhagem T).

Os linfócitos se diferenciam em duas linhagens diferentes (linfócitos B e Linfócitos T) sendo que ambos podem dar origem à LLA, com características diferentes.

Essa diferenciação pode ser feita por meio do teste de Imunofenotipagem (Citometria de fluxo), o que é importante para avaliar o prognóstico e para a escolha do tratamento.

Mostramos na tabela abaixo as principais diferenças da LLA de tinhagem T ou B.

A classificação do risco de recidiva é um passo fundamental antes de definir o protocolo de tratamento.  O paciente será classificado como baixo, médio ou alto risco a partir da avaliação de certos fatores prognósticos, discutidos abaixo. Essa classficação é dinâmica e muda ao longo do tratamento a partir da avaliação da resposta inicial à terapia instituida.

Inicialmente, são considerados casos de alto risco aqueles com idade menor do que um ano ou acima de 10 anos, pacientes com contagem de leucóciotos muito elevada (>50.000–100.000/mm³), o acometimento inicial do Sistema Nervoso Central e  a presença de certos marcadores tumorais que indicam um câncer mais agressivo.

Uma vez iniciado o tratamento, a resposta inicial ao tratamento na fase de indução da remissão é um dos principais fatores de risco para recidiva, sendo que a presença de Doença Residual Mínima após a quarta semana indica pior prognóstico.

Vale considerar, no entanto, que mesmo crianças consideradas de alto risco têm chance considerável de cura, uma vez que receba o tratamento apropriado.

Na tabela abaixo, mostramos os principais indicadores de risco na LLA.

A Leucemia Linfóide Aguda é uma doença agressiva e de rápida evolução. Assim, o tratamento feito pelo Médico Hematologista deve ser iniciado assim que for feito o diagnóstico.

A quimioterapia (incluindo a quimioterapia intratecal) e os cortocoesteroides são o principal tratamento para a Leucemia Linfoide Aguda. Outros tratamentos sistêmicos, como a Terapia Alvo, poderão ser indicados em alguns casos.

Alguns pacientes podem necessitar de Transplante de Medula Óssea ao final da quimioterapia, para que ocorra o repovoamento da medula óssea com células tronco livres da leucemia.

Por fim, outros tratamentos podem ser necessários para tratar a deficiência de Glóbulos Vermelhos (anemia), de Glóbulos Brancos (leucopenia) ou de plaquetas (Trombocitopenia).

A radioterapia, que já foi muito utilizada no tratamento da LLA, não faz mais parte da maior parte dos protocolos, devido aos graves efeitos colaterais. Ao ivés disso, dá-se preferência para a quimioterapia em altas doses.

Quimioterapia

A quimioterapia é a principal forma de tratamento para LLA. A dose, o momento da administração e os tipos de medicamentos utilizados variam dependendo de características específicas da doença (especialmente da classificação de risco), da idade e do estado geral de saúde do paciente.

Ela é administrada em vários ciclos com períodos de descanso entre eles. O período entre os ciclos é importante para que o corpo (especialmente a medula óssea) se recupere dos efeitos colaterais.

Alguns medicamentos são administrados em comprimidos ou líquidos, enquanto outros podem ser usados por meio de injeção intravenosa, intramuscular ou subcutânea.

Além disso, deve fazer parte do tratamento a quimioterapia intratecal, aplicada diretamente no líquido cefalorraquidiano através de uma punção lombar. Considerando que a LLA tem facilidade para acometimento do Sistema Nervoso Central (SNC) e que a quimioterapia sistêmia tem pouco efeito no SNC, a terapia intratecal é importante tanto para tratar uma eventual infiltração no SNC como para prevenir a recidiva da doença no SNC.

Corticosteroides

A terapia com corticosteroides desempenha um papel importante no tratamento da leucemia, principalmente na leucemia linfoblástica aguda (LLA). Estes medicamentos, como a prednisona e a dexametasona, atuam diretamente na destruição das células leucêmicas e também auxiliam no manejo dos efeitos colaterais de outros tratamentos.

Estes medicamentos podem induzir a morte celular nas células leucêmicas, melhorando a eficácia da quimioterapia. Além disso, eles ajudam no controle de náuseas, vômitos, dor e reações alérgicas causadas pela quimioterapia.

Transplante de medula óssea

O Transplante de medula óssea poderá ser considerado para alguns pacientes. No entanto, devido aos complexos efeitos colaterais associados ao transplante e ao sucesso dos protocolos de quimioterapia atuais usados ​​para tratar a LLA, ele é indicado apenas em casos específicos nos quais se demonstra que oferece uma chance de cura maior do que a quimioterapia isoladamente. Isso inclui:

• Recaída precoce prévia
• Alterações genéticas de alto risco (Ph+, KMT2A, hipodiploidia etc.)
• Doença residual persistentemente positiva
• LLA-T de alto risco

Terapia Alvo

Terapia-alvo é um tipo de tratamento oncológico que utiliza medicamentos para atacar especificamente as células cancerígenas, visando genes e proteínas que impulsionam o crescimento do tumor, em vez de destruir todas as células que se dividem rapidamente como a quimioterapia.

Por essa precisão, ela causa menos danos às células saudáveis e tende a ter efeitos colaterais mais brandos

A terapia-alvo na Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) é indicada quando o tumor apresenta alterações moleculares específicas ou marcadores de superfície que podem ser explorados por drogas dirigidas. Em alguns casos, ela será indicada como tratamento inicial de rotina. Em outros, será indicada em casos de recidiva ou resposta inicial inadequada ao tratamento.

Mostramos na tabela abaixo as principais indicações para a Terapia alvo na LLA.

A LLA tem tendência natural a infiltrar o SNC, uma vez que os linfoblastos atravessam facilmente a barreira hematoencefálica e a quimioterapia sistêmica não atinge bem o líquor se não for em altas doses. Sem profilaxia, o risco de recaída no SNC chegava a 30–50%. Já com a profilaxia moderna, esse risco caiu para 3 a 8%.

A profilaxia para o SNC deve ser feita nas fases de indução e de consolidação – em alguns protocolos, também na fase de manutenção. Ela deve ser feitas em todos os pacientes, embora pacientes de alto risco recebam tratamentos mais intensos.

A quimioterapia intratecal é a forma mais importante de profilaxia, sendo feita com drogas aplicadas diretamente no líquor por meio de punção lombar. Ela pode ser combinada com quimioterápicos sistêmicos que tenham boa penetração no SNC.

A radioterapia, usada de forma rotineira no passado, não faz mais parte da maior parte dos protocolos para LLA, devido aos graves efeitos colaterais.

O tratamento para LLA pode ser dividido em três fases:

• Terapia de indução de remissão
• Terapia de consolidação (intensificação)
• Terapia de manutenção.

Terapia de indução da remissão

O tratamento inicial da LLA é denominado de Terapia de Indução da Remissão. O objetivo nessa fase é destruir quaisquer células leucêmicas detectáveis ​​no sangue e na medula óssea e permitir que a medula óssea volte a funcionar normalmente.

Essa fase é feita com o paciente internado.

A fase de indição da remissão envolve o uso de corticosteroides, uma combinação de quimioterápicos e quimioterapia intratecal.

Ao final do primeiro mês de tratamento, são feitas análises da medula óssea para verificar se a remissão foi alcançada, quando então o paciente passa para a fase de consolidação do tratamento. Se a remissão não for alcançada, outra fase de indução com quimioterapia em altas doses pode ser necessária.

A chance de remissão varia significativamente com a idade, sendo maior em crianças do que em adultos. Enquanto até 90% das crianças conseguem a remissão após quatro semanas com o tratamento adequado, isso acontece em 65% a 85% dos adultos.

Pacientes que não respondem a essa primeira fase da Terapia de Indução e que tenham presença de Doença Residual Mínima após as primeiras 4 semanas passam a ser classificados como de alto risco, passando a receber o tratamento de acordo.

Terapia de consolidação

A fase de consolidação da LLA tem inicio após a remissão completa alcançada na fase de indução. Em crianças, ela tem duração de 6 a 9 meses, enquanto nos adultos a duração será de 3 a 6 meses.

O objetivo dessa fase é destruir quaisquer células leucêmicas remanescentes, prevenindo a recidiva da doença ou que ela se espalhe para o sistema nervoso central.

O Transplante de medula óssea poderá ser considerado para alguns pacientes. No entanto, devido aos complexos efeitos colaterais associados ao transplante e ao sucesso dos protocolos de quimioterapia atuais usados ​​para tratar a LLA, ele é indicado apenas em casos específicos nos quais se demonstra que oferece uma chance de cura maior do que a quimioterapia isoladamente. Isso inclui:

• Recaída precoce prévia
• Alterações genéticas de alto risco (Ph+, KMT2A, hipodiploidia etc.)
• Doença residual persistentemente positiva
• LLA-T de alto risco

Tratamento de manutenção

A terapia de manutenção visa ajudar a manter a doença em remissão e prevenir que ela reapareça no futuro. Os protocolos comuns de manutenção envolvem comprimidos de quimioterapia tomados diariamente, bem como, em alguns protocolos, injeções de quimioterapia com ciclos de corticosteroides administrados mensalmente.

Além disso, injeções intratecais de quimioterapia podem ser administradas periodicamente para prevenir a recidiva da doença no sistema nervoso central.

Atualmente, a duração do tratamento de manutenção na maioria dos protocolos é de pouco mais de dois anos para meninas e pouco mais de três anos para meninos.

O tratamento da recidiva da Leucemia MLinfocítica Aguda (LLA) é sempre mais complexo que o tratamento inicial e depende de vários fatores, como idade, estado clínico, genética da recidiva, tempo até a recaída, resposta prévia e possibilidade de transplante.

O primeiro passo deve ser a confirmação por meio de biópsia da medula óssea. A citogenética e o painel mutacional devem ser atualizados, uma vez que a doença pode adquirir novas mutações.

A avaliação da função cardíaca, renal e hepática é fundamental para a escolha do tratamento, considerando a alta toxicidade do tratamento inicial já realizado. Isso será determinante na escolha do tratamento a seguir.

O passo seguinte é definir a estratégia do tratamento, que pode ter objetivo curativo ou paliativo. Essa escolha depende de fatores como:

• Idade
• Tempo até a recaída
• Subtipo genético
• Resposta à indução inicial
• Acesso a transplante de medula óssea (TCTH)

O tratamento curativo geralmente exige reindução por meio de altas doses de quimioterapia combinado com o Transplante Alogênico de Medula óssea. As Terapias Alvo são fundamentais na presença de certos marcadores, já que aumentam a resposta e permitem uma ponte para o transplante.

O cuidado paliativo, por outro lado, deve ser considerado quando as condições clínicas do paciente não permititem a quimioterapia intensiva, quando ele não responde a drogas alvo ou quando não for candidato a transplante.

A preocupação número um durante o tratamento para Leucemia Linfoide Aguda é o risco de infecções oportunistas. A doença leva a uma redução na contagem de linfócitos maduros e isso piora muito como consequência do tratamento, considerando que a toxicidade da quimioterapia para a LLA é um dos mais intensos na oncologia.

O risco de infecções em geral aumenta muito. Além disso, a gravidade dessas infecções será maior, inclusive com risco à vida. Essas infecções são a principal causa de complicações graves e internações em UTI durante o tratamento. Essa imunossupressão pode ser prolongada, mesmo após a conclusão do tratamento.

Todo cuidado é pouco com as infecções. Alguns desses cuidados incluem:

• Monitorar temperatura várias vezes ao dia.
• Procurar atendimento imediato se Febre ≥ 38,0ºC, Calafrios, Tosse, dor ao urinar ou qualquer sinal de infecção.
• Evitar locais com aglomerações, especialmente em fases de neutropenia profunda
• Uso adequado de máscara em ambientes públicos
• Higiene rigorosa das mãos (paciente e pessoas próximas)
• Consumo de alimentos bem cozidos. Evitar carnes cruas, frutas mal lavadas ou buffets.
• Profilaxia antimicrobiana. quando indicadas (antibióticos, antifúngicos, antivirais)

Outras células sanguíneas também são afetadas pela quimioterapia, com risco para anemia grave a trombocitopenia. Por conta da trombocitopenia, o risco de sangramentos é alto, incluindo sangramentos nasais, hematomas ou hemorragias mais graves e com potencial para sequelas ou mesmo com risco à vida.

A toxicidade da quimioterapia pode também ter efeitos sobre a função hepática, sobre o pâncreas, rins, coração e Sistema Nervoso Central. Tudo isso deve ser monitorado durante o tratamento por meio de exames laboratoriais, incluindo:

• Hemograma frequente
• Função hepática e pancreática (asparaginase)
• Função renal (metotrexato, cisplatina quando usada)
• Monitorização cardíaca (antraciclinas)
• Avaliação neurológica (vincristina, metotrexato)
• Controle de glicemia e PA durante uso de corticoides

Protocolos atuais para a LLA têm sido capazes de preservar a função ovariana e testicular na maior parte das crianças, o que significa que elas são capazes de entrar na puberdade e se desenvolver normalmente, além de ter filhos saudáveis no futuro.

Em alguns casos com tratamento mais agressivo, no entanto, há uma preocupação real com isso, o que deve ser discutido previamente ao tratamento com o oncologista. Eventualmente, o tratamento hormonal e o acompanhamento com o endocrinologista poderá ser necessário para garantir o desenvolvimento adequado dessas crianças.

Pessoas com LLA precisam ser tratadas. Sem tratamento, a sobrevivência é de apenas alguns meses.

Com os regimes de tratamento atuais, cerca de 80% a 90% dos pacientes atingirão uma remissão completa. Isso significa que as células de leucemia não podem ser vistas na medula óssea.

Infelizmente, cerca de metade destes pacientes apresentam uma recidiva do câncer (4). A recidiva ocorre especialmente nos primeiros 2 anos após o diagnóstico, tendo relação com a idade do paciente: pacientes com 1 a 18 anos no momento do diagnóstico têm menos de 10% de risco de recidiva, enquanto que aqueles menores de 1 ano ou em adultos apresentam risco de recidiva que varia de 30 a 50%.

Outros fatores de mal prognóstico e que aumentam o risco para recidiva incluem:

• Contagem de leucócitos muito altos na apresentação (maior do que 50.000–100.000/mm³ );
• Alterações genéticas de alto risco (BCR-ABL, MLL, hipodiploidia);
• Doença residual após 4 semanas do início do tratamento;
• Envolvimento de SNC ou testículos;
• Baixa adesão ao tratamento de manutenção.

No longo prazo, a complicação mais temida é a recidiva do LLA ou o aparecimento de um segundo tumor, especialmente da Leucemia Mielóide Aguda (LMA) ou o Linfoma Não Hodgkin.

A idade é um dos principais fatores prognósticos para o paciente com LLA.

Quanto mais jovem uma pessoa é no momento do diagnóstico, melhor é a perspectiva.

A sobrevida estimada em 5 anos é de (5):

• Mais de 90% daqueles com 14 anos ou menos ao diagnóstico;
• 70% daqueles com 15 a 24 anos;
• 40% daqueles com 25 a 64 anos;
• Menos de 15% daqueles com 65 anos ou mais.

Outros fatores de mau prognóstico incluem:

• Ausência de remissão completa ou prazo superior a 4 semanas para atingir a remissão completa;
• Acometimento do Sistema Nervoso Central;
• Contagem de leucócitos superior a 25.000/mcL em adultos ou superior a 50.000/mcL em adultos;
• Certos tipos de alterações cromossômicas.