Linfoma Não Hodgkin

O linfoma não Hodgkin (LNH) corresponde a um grupo heterogêneo de neoplasias malignas originadas no sistema linfático (incluindo vasos linfáticos, linfonodos, baço, timo e amigdalas).

O LNH engloba diversos subtipos, que podem apresentar desde evolução indolente, com progressão lenta ao longo de anos, até formas agressivas, de crescimento rápido e potencialmente fatais se não tratadas precocemente.

A apresentação clínica mais comum e que deve fazer pensar no diagóstico é o aumento indolor de linfonodos, que pode estar associado a sintomas sistêmicos, como febre, sudorese noturna e perda de peso.

Com a progressão da doença, o paciente pode apresentar infiltração fora do sistema linfático (doença extranodal).Nesses casos, podem acometer praticamente qualquer tecido do organismo.

Do ponto de vista biológico, o LNH resulta de alterações genéticas que levam à proliferação clonal de linfócitos, com perda do controle normal do crescimento celular. Dada sua grande heterogeneidade, o diagnóstico preciso e a correta classificação do subtipo são fundamentais para definir o tratamento e o prognóstico.

O Linfoma Não Hodgkin corresponde a 80% dos casos de linfoma (1). Ele precisa ser diferenciado do Linfoma de Hodgkin, responsável pelos outros 20% dos casos.

A distinção definitiva entre os dois tipos de linofma está relacionado à biologia celular e ao tipo de linfócito acometido. O Linfoma de Hodgkin é marcado histologicamente pela presença de células de Reed-Sternberg, que estão ausentes no Linfoma Não Hodgkin. Para fazer esta diferenciação, é necessário remover um linfonodo acometido através de uma biópsia cirúrgica e, em seguida, enviar o linfonodo a um patologista.

Do ponto de vista clínico, no entanto, são cânceres com comportamento bastante distintos:

• A maioria dos pacientes com Linfoma Não-Hodgkin tem mais de 55 anos no momento do diagnóstico (2). Já os linfomas de Hodgkin tendem a aparecer em uma idade mais precoce, com idade média de 39 anos no momento do diagnóstico, embora tam’bem acomete pessoas de mais idade (3);
• O Linfoma Não Hodgkin pode surgir nos gânglios linfáticos em qualquer parte do corpo. Já o Linfoma de Hodgkin geralmente começa na parte superior do corpo, como pescoço, tórax ou axilas;
• O Linfoma de Hodgkin tem uma progressão ordenada e previsível. Ele se espalha de um grupo de linfonodos para o próximo (por exemplo, do pescoço para a clavícula e depois para a axila).
• O linfoma de Hodgking não costuma se espalhar para órgãos fora do sistema linfático (extranodal) logo no início, ao contrário de LNH.
• O Linfoma de Hodgkin é muitas vezes diagnosticado em um estágio inicial, o que aumenta as possibilidades de cura. Já o Linfoma Não Hodgkin geralmente não é diagnosticado até que tenha atingido um estágio mais avançado.

O linfoma não Hodgkin é um grupo heterogêneo de neoplasias, podendo ser classificados em formas indolentes (baixo grau) e formas agressivas (alto grau). Esses cânceres apresentam diferenças marcantes na evolução clínica, necessidade de tratamento e prognóstico.

Linfomas de baixo grau

Linfomas indolentes (baixo grau) são neoplasias de crào muitas vezes a ssintomáticos ao diagnóstico e podem permanecer assim por longos períodos. Como são pouco sintomáticos, é comum que já se mostrem disseminados ao diagnóstico.

Em alguns casos, pode-se optar por observação inical (“watch and wait”), sendo. O tratamento indicado apenas quando o paciente vier a apresentar sintomas ou progressão da doença.

Esses pacientes apresentam boa sobrevida a longo prazo, ainda que isso não signifique a cura do câncer.

Linfomas de alto grau

São neoplasias de crescimento rápido, com evolução mais sintomática e potencialmente grave. Sintomas sistêmicos frequentes, incluindo febre, sudorese noturna, perda de peso. Os linfonodos crescem rapidamente e há maior risco de comprometimento extranodal. A deterioração clínica pode ser rápida.

Esses pacientes necessitam de tratamento imediato, geralmente com quimioterapia.

Respondendo à quimioterapia, eles são potencialmente curáveis, especialmente com tratamento precoce. Por outro lado, a evolução é desfavorável se não tratados rapidamente.

Um tipo de linfoma de alto grau significa que ele tende a ter crescimento rápido e agressivo. Já os subtipos de baixo grau indicam que o câncer cresce lentamente e que o paciente pode não apresentar nenhum sintoma por muitos anos

O principal sinal que leva ao diagnóstico do linfoma não Hodgkin é a presença de linfonodos aumentados de forma persistente, indolor e sem associação com um processo infeccioso ativo conhecido. Eles são mais comuns no pescoço, axila ou virilha.

Outros sintomas que costumam estar presentes incluem:

• Febre de causa desconhecida;
• Sudorese noturna;
• Exaustão;
• Perda de peso involuntária;
• Erupção inexplicável ou coceira na pele.

Em alguns pacientes, o aumento do baço ou o acometimento do trato gastrointestinal pelo linfoma podem provocar inchaço abdominal. Podem também comprimir o estômago e provocar a sensação de saciedade após uma pequena refeição, além de dor abdominal, náusea ou vômitos.

Em outros casos, o linfoma pode acometer o tórax ou o cérebro, com sintomas específicos.

Alguns pacientes podem não ter qualquer sintoma, outros podem ter sintomas leves e inespecíficos e outros podem ter sintomas exuberantes de rápida evolução, a depender do tipo específico de linfoma não Hodgkin.

O Linfoma não Hodgkin se desenvolve a partir de uma mutação genética que afeta os linfócitos, um dos tipos de glóbulos brancos que atuam no combate a infecções.

A mutação faz com que estes linfócitos doentes comecem a se multiplicar rapidamente, substituindo as linhagens normais de linfócitos.

Fatores que podem aumentar o risco de uma pessoa desenvolver o Linfoma Não Hodgkin incluem:

Idade

O Linfoma Não Hodgkin é mais comum em pessoas com mais de 55 anos de idade.

Imunodeficiência

O Linfoma Não Hodgkin é mais comum em pessoas com outros tipos de doenças que acometem o sistema imunológico ou em pessoas que tomam medicamentos imunossupressores.

Infecções

Algumas infecções estão associadas a um risco aumentado de linfoma não Hodgkin, incluindo o vírus Epstein-Barr e a infecção por Helicobacter pylori.

O diagnóstico do Linfoma deve ser considerado em todo o paciente que apresente linfonodos aumentados de forma persistente, indolor e sem relação clara com processo infeccioso ativo. Nesses casos, o exame que confirma o diagnóstico é a  biópsia do linfonodo, com análise histológica e imunofenotípica.

Exames de sangue e de imagem podem auxiliar na avaliação e na identificação de linfonodos acometidos, mas não são suficientes para fechar o diagnóstico.

Biópsia do linfoma não Hodgkin

A Biopsia do linfonodo na suspeita de linfoma deve envolver a remoção de todo o linfonodo, seguido de análise histológica e imunofenotipagem. A punção aspirativa isolada geralmente não é suficiente.

O diagnóstico do Linfoma Não Hodgkin pode ser confirmado a partir da demonstração histopatológica de uma proliferação neoplásica de células linfoides (B ou T).

Avaliação histológica

Na avaliação histológica, observa-se um apagamento da arquitetura normal (achado típico de neoplasia). O padrão de crescimento pode ser difuso (ex: linfoma difuso de grandes células B) ou folicular/nodular (ex: linfoma folicular). Assim, essa avaliação já orienta o subtipo de linfoma não Hodgkin.

A morfologia celular (tamanho, índice mitótico, grau de diferenciação celular) permite avalia se o tumor é indolente (baixo grau) ou mais agressivo (alto grau).

Imunofenotipagem

A imunofenotipagem,geralmente realizado por citometria de fluxo, é um exame laboratorial que identifica proteínas específicas (antígenos) na superfície ou no interior das células cancerígenas. Ela é essencial para definir a linhagem, o subtipo e a agressividade do linfoma:

• Linhagem B: CD20, CD19, PAX5.
• Linhagem T: CD3, CD5
• Marcadores adicionais, a dependerdo subtipo:
• CD10, BCL6 → centro germinativo
• BCL2 → antiapoptótico
• Ki-67 → proliferação

O linfoma não Hodgkin é classificado em quatro estágios, a depender de qual o grau de disseminação da doença no momento do diagnóstico.

Estágio I

Linfoma restrito a apenas um linfonodo ou órgão linfoide. Ou ele está presente de forma localizada em um único órgão fora do sistema linfático.

Estágio II

Linfoma em 2 ou mais grupos de linfonodos do mesmo lado (acima ou abaixo do diafragma). Isso pode incluir nódulos nas axilas e no pescoço, por exemplo, mas não a combinação de nódulos nas axilas e virilhas.

O linfoma está em um único grupo de linfonodo além de estar presente de forma localizada um órgão próximo. Também pode afetar outros grupos de linfonodos do mesmo lado do diafragma.

Estágio III

O linfoma está presente em linfonodos tanto acima quanto abaixo do diafragma.

O linfoma está nos linfonodos acima do diafragma, bem como no baço.

Estágio IV

O linfoma se espalhou amplamente em pelo menos um órgão fora do sistema linfático, como medula óssea, fígado ou pulmão.

O tratamento do linfoma não Hodgkin depende tanto do grau do tumor (indicativo da agressividade e velocidade de crescimento) como do estágio (quanto espalhado esle está).

Linfomas de Baixo Grau

Ainda que os tumores de baixo grau se desenvolvam lentamente e possam ficar muitos anos  sem sintomas ou com sintomas leves, a resposta para o tratamento com quimioterapia é ruim, o que significa que esses cânceres dificilmente são curados.

O tratamento varia conforme o estágio do tumor:

• Estágios Iniciais (I e II): Frequentemente tratados com Radioterapia localizada, que pode levar à remissão prolongada.
• Estágios Avançados (III e IV):nos pacientes assintomáticos, o tratamento pode ser feito com acompanhamento / observação (“Watch and Wait”). Já os pacientes sintomáticos podem ser tratados com imunoterapia (uso de anticorpos monoclonais, como o Rituximabe) ou quimioimunoterapia.

Linfomas de Alto Grau (Agressivos)

O tratamento dos linfomas de alto grau deve ser imediato e com intenção curativa. Isso se deve tanto ao fato de terem sintomas mais agressivos como o fato de eles responderem melhor ao tratamento com quimioterapia, inclusive com possibilidade real de cura nos estágios iniciais.

O tratamento Padrão usado para a maioria dos pacientes envolve o uso do esquema R-CHOP (Rituximabe, Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina e Prednisona).

Se a doença não responder a esse tratamento inicial, utilizam-se regimes de resgate seguidos de Transplante de Medula Ósea (TMO) ou as novas terapias alvo com Células CAR-T.

O prognóstico do Linfoma não Hodgkin pode variar bastante a depender do subtipo, do estágio, da idade e de alguns outros indicadores clínicos.

O índice internacional de prognóstico revisado foi desenvolvido com o objetivo de individualizar o prognóstico.

Existem dois Índices diferentes, um para os Linfomas Não Hodgkin de grau intermediário ou alto e outro para o subtipo folicular, de baixo grau.

Índice internacional de prognóstico revisado

O índice internacional de Prognóstico se mostra adequado para a maior parte dos casos de grau moderado a alto.

Nos linfomas de baixo grau e crescimento lento, ele não se mostra confiável.

O índice avalia cinco critérios prognósticos, conforme a tabela abaixo.

Para cada fator de mau prognóstico, é atribuído 1 ponto. Pacientes sem fatores de mau prognóstico recebem a pontuação 0, enquanto aqueles com todos os fatores de mau prognóstico chegam a pontuação de 5.

Os pacientes são então subdivididos em três grupos de risco:

• Muito bom (não existem fatores de mau prognóstico);
• Bom (com 1 ou 2 fatores de mau prognóstico);
• Ruim (com 3 ou mais fatores de mau prognóstico);

Estudos mostram que cerca de 95% dos pacientes do grupo de risco muito bom viveram, pelo menos, 4 anos, enquanto que apenas cerca de 55% dos pacientes do grupo ruim sobreviveram aos quatro anos iniciais após o diagnóstico (4).

Índice Internacional de Prognóstico para Linfoma Folicular

Critérios diferentes são usados para a avaliação do paciente com linfoma do tipo folicular, que possui crescimento lento e para os quais o Índice acima não se mostra adequado.

Ele considerada os seguintes fatores de risco:

A cada fator de mau prognóstico é atribuído 1 ponto. Pacientes sem fatores de mau prognóstico recebem a pontuação 0, enquanto que aqueles com todos os fatores de mau prognóstico teriam a pontuação de 5. Esse índice classifica os pacientes com linfoma folicular em 3 grupos:

• Baixo risco. Nenhum ou apenas 1 fator de mau prognóstico;
• Risco intermediário. Com 2 fatores de mau prognóstico;
• Alto risco. Com 3 ou mais fatores de mau prognóstico.

Estudos mostram uma sobrevida média em dois anos de 98%, 94% e 87%, para linfomas foliculares de baixo, intermediário e alto risco, respectivamente (4).