Linfoma de Hodgkin

O linfoma de Hodgkin é uma neoplasia maligna do sistema linfático caracterizada pela presença de células tumorais típicas, conhecidas como células de Reed–Sternberg, em meio a um rico infiltrado inflamatório.

Clinicamente, o principal sinal do Linfoma de Hodgkin é o aumento indolor de gânglios linfáticos, geralmente na parte superior do corpo (pescoço, axilas ou tórax/mediastino). Esses linfonodos tentem a crescer e não tem relação com uma infecção ativa.

O diagnóstico é feito por meio da biópsia linfonodal, com identificação das células de Reed–Sternberg.

Apesar de ser uma neoplasia potencialmente grave, o linfoma de Hodgkin é considerado uma das doenças onco-hematológicas com maior taxa de cura, especialmente quando diagnosticado precocemente e tratado de forma adequada. O reconhecimento de suas características clínicas e histopatológicas é fundamental para o diagnóstico e para a definição da melhor estratégia terapêutica.

O Linfoma Não Hodgkin corresponde a 80% dos casos de linfoma (1). Ele precisa ser diferenciado do Linfoma de Hodgkin, responsável pelos outros 20% dos casos.

A distinção definitiva entre os dois tipos de linofma está relacionado à biologia celular e ao tipo de linfócito acometido. O Linfoma de Hodgkin é marcado histologicamente pela presença de células de Reed-Sternberg, que estão ausentes no Linfoma Não Hodgkin. Para fazer esta diferenciação, é necessário remover um linfonodo acometido através de uma biópsia cirúrgica e, em seguida, enviar o linfonodo a um patologista.

Do ponto de vista clínico, no entanto, são cânceres com comportamento bastante distintos:

• A maioria dos pacientes com Linfoma Não-Hodgkin tem mais de 55 anos no momento do diagnóstico (2). Já os linfomas de Hodgkin tendem a aparecer em uma idade mais precoce, com idade média de 39 anos no momento do diagnóstico, embora tam’bem acomete pessoas de mais idade (3);
• O Linfoma Não Hodgkin pode surgir nos gânglios linfáticos em qualquer parte do corpo. Já o Linfoma de Hodgkin geralmente começa na parte superior do corpo, como pescoço, tórax ou axilas;
• O Linfoma de Hodgkin tem uma progressão ordenada e previsível. Ele se espalha de um grupo de linfonodos para o próximo (por exemplo, do pescoço para a clavícula e depois para a axila).
• O linfoma de Hodgking não costuma se espalhar para órgãos fora do sistema linfático (extranodal) logo no início, ao contrário de LNH.
• O Linfoma de Hodgkin é muitas vezes diagnosticado em um estágio inicial, o que aumenta as possibilidades de cura. Já o Linfoma Não Hodgkin geralmente não é diagnosticado até que tenha atingido um estágio mais avançado.

Os sintomas do Linfoma de Hodgkin costumam seguir um padrão mais previsível do que no linforma não Hodgkin, mas podem ser sutis no início.

A característica mais marcante é o aumento indolor de gânglios linfáticos, geralmente na parte superior do corpo (pescoço, axilas ou tórax/mediastino). Essa é a manifestação inicial em cerca de 80% dos casos. Os gânglios costumam ter uma consistência “borrachuda” ou endurecida e são móveis ao toque. Outra característica importante é que esses linfonodos tentem a crescer e não tem relação com uma infecção ativa.

Sintomas Sistêmicos (Sintomas B)

Outros sintomas que podem estar presentes e que têm importância inclusive para o prognóstico incluem:

• Febre: Geralmente no fim da tarde ou noite, sem relação com infecções.
• Suor Noturno intenso
• Perda não intencional de mais de 10% do peso corporal em 6 meses.

Sintomas de Compressão Torácica

O Linfoma de Hodgkin frequentemente afeta os linfonodos do mediastino (região central do peito). O crescimento dessas massas pode comprimir estruturas vizinhas, provocando sintomas como:

• Tosse seca persistente.
• Dificuldade para respirar ou desconforto ao deitar.
• Dor torácica, com sensação de pressão atrás do osso esterno.
• Síndrome da Veia Cava Superior: Em casos avançados, a massa pode comprimir a veia que traz o sangue da cabeça, causando inchaço no rosto e pescoço.

Outras Manifestações

Outros sintomas que podem estar eventualmente presentes incluem:

• Coceira generalizada e intensa, sem erupções cutâneas aparentes (pode ocorrer em cerca de 25% dos pacientes).
• Fadiga extrema que não melhora com o repouso.
• Aumento do baço, podendo causar uma sensação de “estômago cheio” ou desconforto no lado esquerdo do abdome.

Existem dois subtipos para o Linfoma de Hodgkin. A diferenciação entre eles é feita pelo patologista a partir da avaliação da biópsia de um linfonodo acometido.

Linfoma de Hodgkin Clássico

O Linfoma de Hodgkin clássico é o tipo mais comum. A análise da biópsia revela grandes células de linfoma chamadas células de Reed-Sternberg. Os subtipos de Linfoma de Hodgkin Clássico incluem:

• Linfoma de Hodgkin Esclerose Nodular;
• Linfoma de Hodgkin de Celularidade Mista;
• Linfoma de Hodgkin com Depleção de Linfócitos;
• Linfoma de Hodgkin Rico em Linfócitos.

Linfoma de Hodgkin com Predominância de Linfócitos Nodulares

Esse é um tipo muito mais raro e envolve células denominadas de células de pipoca, devido à sua aparência.

Geralmente é diagnosticado nos estágios iniciais e pode exigir tratamentos menos intensivos em comparação com o tipo clássico da doença.

O diagnóstico do Linfoma deve ser considerado em todo o paciente que apresente linfonodos aumentados de forma persistente, indolor e sem relação clara com processo infeccioso ativo.

Nesses casos, o exame que confirma o diagnóstico é a  biópsia do linfonodo, com a identificação das células de .de Reed-Sternberg.

Exames de sangue e de imagem podem auxiliar na avaliação e na identificação de linfonodos acometidos, mas não são suficientes para fechar o diagnóstico.

Bióspia do Linfonodo

A Biopsia do linfonodo na suspeita de linfoma deve envolver a remoção de todo o linfonodo, seguido de análise histológica e imunofenotipagem. A punção aspirativa isolada geralmente não é suficiente.

O achado clássico no microscópio é a presença da célula de Reed-Sternberg ou suas variantes. Essas são células malignas gigantes, geralmente multinucleadas ou com núcleos lobulados e grandes, assemelhando-se ao olhar de uma coruja. Ainda que esses seja um achato específico e essencial para o diagnóstico do Linfoma de Hodgkin, elas representam apenas 1% a 2% da massa tumoral total. O restante é composto por células inflamatórias normais reagindo ao tumor.

Imuno-histoquímica

A imunohistoquímica é um exame que utiliza anticorpos para detectar proteínas específicas (marcadores tumorais) em células da biópsia. Entre esses marcadores, incluem-se:

• CD30 e CD15: No Linfoma de Hodgkin Clássico, as células de RS são tipicamente positivas para esses dois marcadores.
• CD20: Geralmente é negativo ou fracamente expresso no Hodgkin clássico, ajudando a diferenciá-lo do Linfoma Não Hodgkin de células B.
• Linfoma de Hodgkin de Predomínio Linfocitário Nodular: Este é um subtipo raro onde as células são chamadas de “pipoca” (L&H cells) e costumam ser positivas para CD20 e negativas para CD15/CD30.

Classificação dos Subtipos

Por fim, a análise da biópsia permite classificar o linfoma em um dos quatro subtipos principais do Hodgkin Clássico:

Exames para estadiamento

Uma vez confirmado o diagnóstico, outros exames são realizados com o objetivo de avaliar a extensão do tumor e estadiar o linfoma, de acordo com os critérios de Lugano.

• PET-CT: Exame de escolha tanto para o estadiamento inicial quanto para avaliar a resposta ao tratamento. Ela identifica a atividade metabólica das células cancerosas em todo o corpo, sendo útil para identificar áreas tumorais não vistas em outros exames.

• Tomografia de Pescoço, Tórax, Abdome e Pelve: Utilizada quando o PET-CT não está disponível.
• Biópsia de Medula Ósea: Antigamente obrigatória, hoje é muitas vezes dispensada se o PET-CT for claramente negativo para envolvimento ósseo.

O Linfoma de Hodgkin é classificado em quatro estágios , a depender de qual o grau de disseminação da doença no momento do diagnóstico (classificação de Lugano).

Estágio I

Linfoma restrito a apenas um linfonodo ou órgão linfoide. Ou ele está presente de forma localizada em um único órgão fora do sistema linfático.

Estágio II

Linfoma em 2 ou mais grupos de linfonodos do mesmo lado (acima ou abaixo do diafragma). Isso pode incluir nódulos nas axilas e no pescoço, por exemplo, mas não a combinação de nódulos nas axilas e virilhas.

O linfoma está em um único grupo de linfonodo além de estar presente de forma localizada um órgão próximo. Também pode afetar outros grupos de linfonodos do mesmo lado do diafragma.

Estágio III

O linfoma está presente em linfonodos tanto acima quanto abaixo do diafragma.

O linfoma está nos linfonodos acima do diafragma, bem como no baço.

Estágio IV

O linfoma se espalhou amplamente em pelo menos um órgão fora do sistema linfático, como medula óssea, fígado ou pulmão.

O tratamento do Linfoma de Hodgkin mudou muito com a introdução recente de novas modalidades de tratamento, apresentando atualmente altas taxas de cura.

A estratégia terapêutica é definida principalmente pelo estadiamento da doença (Classificação de Lugano) e pela presença ou ausência de fatores de mau prognóstico (como os Sintomas B).

Devido à alta taxa de cura em pacientes jovens, há uma preocupação constante com a toxicidade tardia, como o risco de doenças cardíacas ou segundos tumores décadas após o tratamento, o que reforça a tendência atual de protocolos “poupadores” guiados por imagem.

O tratamento pode ser feito da seguinte forma:

• Estágios Iniciais (I e II): O foco é o tratamento curativo com menor toxicidade possível. Frequentemente utiliza-se um número reduzido de ciclos de quimioterapia, podendo ser seguido de Radioterapia em baixas doses no local afetado.
• Estágios Avançados (III e IV): Requerem ciclos completos de quimioterapia (6 a 8 ciclos). A radioterapia é utilizada apenas de forma complementar em massas residuais ou em casos de grandes volumes iniciais.

Após 2 ou 3 ciclos de quimioterapia, o PET-CT deve ser repetido para avaliar a resposta ao tratamento. Se o PET for negativo (sem doença ativa), pode ser optado por retirar drogas mais tóxicas (como a Bleomicina) ou reduzir o número de ciclos. Se for positivo, o tratamento pode ser intensificado.

Para pacientes que não respondem ao tratamento inicial ou que apresentam recaída, novas opções têm mudado o prognóstico:

• Imunoterapia (Inibidores de Checkpoint): Medicamentos como o Pembrolizumabe ou Nivolumabe ajudam o sistema imunológico a reconhecer e destruir as células de Reed-Sternberg.
• Anticorpos Conjugados: O Brentuximabe Vedotina é um anticorpo que ataca especificamente o marcador CD30 (presente nas células de Reed-Sternberg), entregando a quimioterapia diretamente no tumor.
• Transplante de Medula Ósea (TMO): O transplante autólogo costuma ser a estratégia de resgate padrão para pacientes jovens que recaem após a primeira linha de tratamento.

A taxa de sobrevivência de 5 anos para todas as pessoas com Linfoma de Hodgkin nos Estados Unidos é de 88%.

Entretanto, o prognóstico varia de acordo com o estágio da doença (2):

• Se o câncer for encontrado em seus estágios iniciais, a taxa de sobrevida em 5 anos é de 91%;
• Se o câncer se espalhar regionalmente, a taxa de sobrevida em 5 anos é de 94%;
• Se o câncer se espalhou para diferentes partes do corpo, a taxa de sobrevida em 5 anos cai para 81%.

No longo prazo, o paciente continua tendo uma mortalidade superior ao da população em geral. Entretanto, isso está associado não ao linfoma propriamente dito, mas sim aos efeitos do tratamento.

Isso inclui o desenvolvimento de outras formas de câncer (principalmente em decorrência da radioterapia), toxicidade cardíaca da quimioterapia ou outras toxicidades associadas ao tratamento.