Leucemia Linfocítica Crônica (LLC)

A Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) é um tipo de câncer hematológico de crescimento lento caracterizado pela formação excessiva de linfócitos B imaturos na medula óssea.

A LLC geralmente se desenvolve lentamente, ao longo de meses e anos. Assim, a maioria das pessoas são diagnosticadas por meio de exames de rotina e não apresenta sintomas no momento do diagnóstico. Nesses pacientes sem sintomas  ou sinais de evolução laboratorial da doença, o tratmento padrão se denomina de “Watch and wait” (observar e esperar). ou seja, nenhum tratmento específico precisa ser instituido. Cerca de 30-50% das pessoas diagnosticadas com LLC nunca necessitam de qualquer tratamento para a doença e podem sobreviver por muitos anos, apesar do diagnóstico (1).

Em outros casos, o acúmulo excessivo de células imaturas e não funcionantes ao longo dos anos faz com que a capacidade de produção celular na medula óssea fique comprometida, resultando em deficiência de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas.

Nesses pacientes, a LLC pode se manifestar por meio de fadiga e palidez (por conta da anemia / falta de glóbulos vermelhos), sangramentos anormais e manchas roxas (pela plaquetopenia) ou por meio de infecções de repetição (devido à leucopenia).

A boa noticia nesses casos é que novos tratamentos com terapia alvo vêm evoluindo muito nos últimos anos. Mesmo nos estágios avançados, a possibilidade de controle prolongado tem se tornado realidade, em alguns casos com expectativa de vida próxiimo ao de pessoas sem câncer.

Idade

75% dos pacientes diagnosticados com LLC têm mais de 65 anos (2). A LLC é rara em pessoas com menos de 40 anos e ocorre com mais frequência em homens do que em mulheres.

Histórico Familiar de LLC

O risco de desenvolver LLC em um parente de primeiro grau (pai, mãe, irmão, irmã ou filho) de um paciente com LLC é aproximadamente sete vezes maior que a média populacional (3).

Ainda assim, como o risco geral da doença é muito baixo, a grande maioria dos membros da família nunca desenvolverá a doença.

A triagem de rotina para LLC por conta do histórico familiar não é recomendada.

O estadiamente de um câncer se refere à uma classificação padronizada que indica o quanto avançado está o câncer. Existem dois sistemas diferentes de estadiamento habitualmente usados na LLC, que funcionam de forma complementar: Rai e Binnet.

Sistema de estadiamento Rai

O sistema Rai divide a LLC em cinco estágios, com base nos resultados de exames de sangue e exame físico:

• Estágio 0: pacientes com linfocitose, mas sem aumento d linfonodos, baço ou fígado. Os glóbulos vermelhos e plaquetas estão normais.
• Estágio I: Pacientes com linfocitose mais linfonodos aumentados. No entanto, o baço e o fígado não estão aumentados e os glóbulos vermelhos e plaquetas estão normais.
• Estágio II: Linfocitose e aumento do baço, com ou sem aumento do fígado ou dos linfonodos. Os glóbulos vermelhos e plaquetas estão normais.
• Estágio III: Linfocitose mais anemia, com ou sem aumento dos linfonodos, baço ou fígado. As plaquetas estão normais.
• Estágio IV. Linfocitose mais trombocitopenia (plaquetas baixas), com ou sem anemia, aumento dos linfonodos, baço ou fígado.

Para fins práticos, os pacientes podems ser classificados em três grupos, de acordo com os estágios Rai:

• Estágio 0. Risco baixo.
• Estágio I e II. Risco intermediário.
• Fases III e IV. Risco alto.

 Sistema de estadiamento Binet

No sistema de estadiamento Binet, a leucemia linfoide crônica é classificada pelo número de grupos de tecido linfoide afetados (linfonodos cervicais, linfonodos inguinais, linfonodos axilares, baço e fígado) e pelo fato do paciente apresentar (ou não) anemia ou trombocitopenia:

• Estágio Binet A. Menos do que três áreas de tecido linfoide aumentadas, sem anemia ou trombocitopenia.
• Estágio Binet B. Três ou mais áreas de tecido linfoide aumentadas, sem anemia ou trombocitopenia.
• Estágio Binet C. Anemia e/ou trombocitopenia presentes.

Na LLC, os sintomas progridem à medida em que os linfócitos se acumulam nos órgãos ocupam a medula óssea.

Estágios Iniciais (baixo risco / Binet A / Rai 0)

Nesta fase, a maioria dos pacientes é assintomática. A Leucemia geralmente é descoberta de forma incidental em um hemograma de rotina que, revela uma linfocitose acentuada (aumento de glóbulos brancos). O paciente sente-se bem e não apresenta sinais físicos de doença ao exame médico.

Estágios Intermediários (Risco Intermediário / Binet B / Rai I e II)

À medida que os linfócitos doentes começam a se acumular fora da corrente sanguínea, surgem sinais de infiltração em órgãos linfoides:

• Linfonodomegalia: Surgimento de gânglios indolores e móveis, principalmente no pescoço, axilas e virilha.
• Esplenomegalia e Hepatomegalia: O aumento do baço ou do fígado pode causar sensação de peso, desconforto abdominal ou saciedade precoce (sentir-se cheio logo no início das refeições).
• Alguns pacientes começam a apresentar sinais de atividade inflamatória da doença, como sudorese noturna intensa, febre inexplicável sem sinais de infecção ou perda de peso não intencional superior a 10% em seis meses.

Estágios Avançados (Alto Risco / Binet C / Rai III e IV)

Nesta etapa, a medula óssea perde a capacidade de produzir células saudáveis, com sintomas relacionados à anemia (falta de glóbulos vermelhos), leucopenia (falta de leucócitos saudáveis) e trombocitopenia (falta de plaquetas)

• Anemia Grave: fadiga extrema, palidez, falta de ar aos mínimos esforços e palpitações.
• Trombocitopenia: surgimento de manchas roxas (equimoses), pequenos pontos vermelhos na pele (petéquias) e sangramentos em gengivas ou nariz.
• Imunodeficiência e Infecções: Embora existam muitos linfócitos, eles não funcionam para a defesa. O paciente torna-se vulnerável a infecções recorrentes, como pneumonias e sinusites.

A LLC pode em alguns casos sofrer uma transformação súbita para um linfoma agressivo. Isso acontece em aproximadmaente 2% a 10% dos pacientes ao longo da vida. Ela pode acontecer em qualquer estágio da LLC, embora seja mais comum nos casos mais avançdos e com tratamento prévio.

Os sinais de alerta para a Síndrome de Richter incluem:

• Crescimento muito rápido e assimétrico de um gânglio linfático específico.
• Piora abrupta e severa da febre e da perda de peso.
• Dores intensas no local onde os linfonodos estão crescendo.

O diagnóstico da leucemia linfocítica crônica geralmente é feito a partir de alterações no hemograma, sendo comum a identificação de leucocitose às custas de linfocitose, frequentemente em pacientes assintomáticos. Esses linfócitos são morfologicamente maduros, mas representam uma população clonal anormal.

A confirmação diagnóstica é realizada por meio da citometria de fluxo no sangue periférico, que demonstra um imunofenótipo característico de linfócitos B clonais, permitindo diferenciar a LLC de outras causas de linfocitose.

A avaliação da medula óssea, por meio de aspirado ou biópsia, não é obrigatória para o diagnóstico inicial, podendo ser reservada para casos específicos, como na presença de citopenias inexplicadas ou dúvida diagnóstica.

Hemograma

O hemograma é o exame que habitualmente levanta a suspeita para uma leucemia crônica. O achado clássico é uma contagem ≥ 5.000 linfócitos B/mcL (≥ 5 x 10⁹/L), mantidos por pelo menos 3 meses

Nas fases mais avançadas, pode haver também anemia (hemogrlobina baixa) e trombocitopenia (plaquetas baixas), embora isso muitas vezes não seja visto no momento inicial.

Imunofenotipagem (citometria de fluxo)

A imunofenotipagem por citometria de fluxo é o exame que fecha o diagnóstico da LLC, avaliando características específicas das células do sangue periférico.

Para fazer o exame, a amostra de sangue é misturada com anticorpos monoclonais, que se ligam a marcadores celulares específicos quanto esses estão presentes. A seguir, as células passam por um feixe de laser (citometria de fluxo), em que se identifica as células ligadas aos anticorpos monoclonais.

Esse é um exame fundamental para o diagnóstico, classificação e prognóstico da LLC.

O diagnóstico é fechado a partir da detecção de pelo menos 5.000/µL linfócitos B clonais no sangue periférico, com o seguinte fenótipo:

• CD5+: Um marcador geralmente encontrado em células T, mas que é aberrantemente expresso nas células B da LLC.
• CD19+, CD20+ (geralmente fraco), CD23+: Marcadores de linhagem B.
• Restrição de cadeia leve (Kappa ou Lambda): Demonstra a clonalidade das células (todas as células neoplásicas derivam de um único clone original).
• CD10-: Geralmente negativo.

OS achados acima são importantes para diferenciar a LLC de outras síndromes linfoproliferativas crônicas. Além de fechar o diagnóstico, a citometria de fluxo é usada durante o acompanhamento do paciente para monitorar a eficácia do tratamento, ao avaliar a presença de células leucêmicas remanescentes.

Citogenética

Uma vez fechado o diagnóstico, a avaliação citogenética tem um papel fundamental para a escolha dos novos tratamentos com terapia alvo, e também para a definição prognóstica.

Alterações genéticas específicas indicam se a doença será indolente (evolução lenta) ou agressiva. As principais anormalidades detectadas pelo FISH incluem:

• Del(13q): Geralmente associada a um bom prognóstico.
• Trissomia do 12: Prognóstico intermediário.
• Del(11q): Associada à doença progressiva e linfonodos aumentados.
• Del(17p): Indica alto risco, resistência à quimioterapia convencional e necessidade de terapias alvo.

Vale considerar aqui que cerca de 80% dos pacientes apresentam pelo menos uma das quatro alterações cromossômicas comuns.

 Biópsia da Medula óssea

A biópsia de medula óssea não é necessária para o diagnóstico inicial da Leucemia Linfocítica Crônica (LLC), que é realizado através de exame de sangue (hemograma e citometria de fluxo).

No entanto, ela pode recomendada em situações específicas:

• Antes de Iniciar o Tratamento: Para avaliar o padrão de infiltração na medula (difuso vs. nodular) e determinar o estadiamento preciso, especialmente em casos de doença avançada.
• Investigação de Citopenias: Se houver anemia (baixa hemoglobina) ou trombocitopenia (baixas plaquetas) inexplicáveis que não se correlacionam com a quantidade de doença no sangue.

Exames de imagem

A LLC não forma massas tumorais, de forma que os exames de imagem não fazem parte da avaliação inicial de rotina. Em alguns casos, eles podem ser solicitados para medir com maior precisão o tamanho do baço e fígado ou para avaliar a presença de linfonodos aumentados no mediastino.

Vale notar que os exames de imagem se tornam excenciciais na suspeita de Síndrome de Richter, para avaliar se há massas volumosas que causem compressão de órgãos ou para planejar o início do tratamento.

O tratamento da LLCmudou drasticamente com a introdução das terapias-alvo, que permitem atacar mecanismos específicos de sobrevivência da célula leucêmica sem os danos generalizados da quimioterapia tradicional.

Dessa forma, a estratégia de tratamento deve considerar não apenas o estágio da doença (Rai/Binet), mas principalmente os marcadores genéticos e pela presença de sintomas.

Estágios Iniciais e Intermediários Assintomáticos (Rai 0-II / Binet A-B)

Para a maioria dos pacientes nestes estágios, a conduta padrão ainda é a observação Ativa.

Estudos mostram que iniciar o tratamento em pacientes sem sintomas ou sem falência medular não aumenta a sobrevida e expõe o paciente a efeitos colaterais desnecessários.

Assim, esses pacientes devem realizar monitoramento próximo com hemograma e exame físico periódicos para detectar se a doença está progredindo para um estágio de maior risco.

Estágios Avançados ou Doença Sintomática (Rai III-IV / Binet C)

Quando há anemia, plaquetopenia ou sintomas constitucionais graves (febre, perda de peso, gânglios volumosos), o tratamento já se faz necessário.

A escolha da terapia-alvo nesses casos depende do perfil genético:

Pacientes com Deleção 17p ou Mutação TP53

Estes marcadores indicam que a célula não responde à quimioterapia comum. A primeira Linha de tratamento é feita com o uso de Inibidores de BTK (Ibrutinibe ou Acalabrutinibe) em uso contínuo, ou esquemas baseados em Venetoclax (Inibidor de BCL-2).

Essas drogas conseguem controlar a doença em pacientes que, no passado, tinham poucas opções de tratamento.

Pacientes sem Mutações de Alto Risco

Quando as mutações e alto risco acima não estão presentes, o tratamento padrão é fieto com o uso de Venetoclax + Obinutuzumabe (um anticorpo anti-CD20).

Esse tratamento deve ser mantido até atingir uma resposta profunda.

Em alguns casos, os Inibidores de BTK também podem ser usados como primeira linha de forma isolada, oferecendo um bom controle de longo prazo.

Quimioimunoterapia

Atualmente, a quimioterapia é reservada para pacientes jovens, com excelente estado de saúde e que possuem o gene IgVH mutado. Nestes casos específicos, a quimioterapia pode oferecer remissões tbastante prolongadas, podendo-se considerar como cura do ponto de vista funcional.

Opções de tratamento de acordo com as principais mutações

Na tabela abaixo, mostramos as principais opções de tratamento, de acordo com os marcadores tumorais identificados:

O prognóstico na LLC depende diretamente do estágio em que a doença é detectada pelos sistemas de Rai ou Binet, além de fatores moleculares.

Baixo Risco (Rai 0 / Binet A)

O prognóstico é excelente. Muitos pacientes falecem por causas naturais sem nunca terem precisado de tratamento para a leucemia.

Aproximadamente 30% a 50% dos pacientes em estágio inicial apresentarão progressão da doença que exigirá reclassificação para um estágio intermediário ou início de tratamento ao longo de 10 anos.

Risco Intermediário (Rai I e II / Binet B)

Historicamente, estudos mostram que a sobrevida média estimada no paciente com LLC e estágio ntermediário cai para um intervalo de 5 a 8 anos, sinalizando que a progressão para anemia ou plaquetopenia (alto risco) é um evento esperado em uma parcela significativa desses pacientes.

No entanto, esse cenário vem mudando drasticamente com a consolidação das novas terapias-alvo. Em muitos centros de excelência, a expectativa de vida de um paciente que responde bem aos novos tratamentos já começa a se aproximar da expectativa de vida de uma pessoa da mesma idade que não tem a doença.

Vale considerar, no entanto, que a indicação para as terapias alvo dependem do perfil genético e da presença de marcadores tumorais específicos.

Alto Risco (Rai III e IV / Binet C)

Historicamente, a sobrevida média era de 2 a 4 anos. No entanto, esses números têm melhorado significativamente com as novas terapias alvo, da mesma forma que nos casos de risco intermediário.

Muitos pacientes em estágios avançados conseguem manter a doença sob controle por períodos prolongados. No entanto, esses novos medicamentos não revertem os danos que já estão presentes na medula óssea e continuarão com riscos elevados à vida por conta da pancitopenia.

Síndrome de Richter

Diferente da LLC convencional, a Síndrome de Richter continua sendo um cenário de prognóstico muito mais desafiador, pois o linfoma transformado é naturalmente resistente a muitos tratamentos.

Sem tratamento ou com quimioterapia padrão, a sobrevida média após a transformação costuma ser curta, variando de 6 a 12 meses.

No caso de pacientes que respondem à quimioterapia de indução e conseguem realizar um Transplante de Medula Ósea (TMO) Alogênico podem atingir remissões prolongadas ou até a cura, mas essa é uma opção viável para uma minoria de pacientes.