Leucemia Mieloide Aguda (LMA)

A Leucemia Mieloide Aguda (LMA) é um grupo de leucemias que se desenvolvem a partir da linhagem de células mieloides na medula óssea. Entre esses células, incluem-se os glóbulos vermelhos, plaquetas e todos os glóbulos brancos, excluindo-se os linfócitos.

A Leucemia Mielóide é classificada como aguda quando ela progride rápida e agressivamente. Isso significa, também, que ela requer tratamento imediato.

A LMA pode ocorrer em qualquer idade. Entretanto, ela é mais comum em adultos com mais de 60 anos. Nas crianças, corresponde a a aproximadamente 25% dos casos de Leucemia (1, 2).

Algumas das condições que aumentam o risco para o desenvolvimento da LMA incluem:

• Exposição a gentes químicos como benzeno, solventes e pesticidas
• Tabagismo
• Condições como a Síndrome mielodisplásica (SMD) e outra doenças mieloproliferativas crônicas
• Quimioterapia prévia para outros tipos de câncer (etoposídeo, alquilantes).
• Síndromes hereditárias, como a Síndrome de Fanconi ou Síndrome de Down

A medula óssea é um tecido presente na parte interna de certos ossos do corpo e que é responsável pela produção das células sanguíneas, incluindo as hemácias (glóbulos vermelhos), os leucócitos (glóbulos brancos) e as plaquetas.

Normalmente, a medula óssea não libera as células-tronco no sangue até que elas se tornem células sanguíneas totalmente desenvolvidas.

No paciente com LMA, porém, um grande número destas células é liberada antes de estarem totalmente desenvolvidas. Estes leucócitos são chamados de mieloblastos ou blastos leucémicos.

Essas células passam a se acumular na medula óssea, impedindo-a de produzir células sanguíneas normais. Isso inclui não apenas a produção de glóbulos brancos (com risco aumentado de infecções), mas também de hemáceas  (provocando anemia) e de plaquetas (com risco elevado de sangramentos).

Os principais sintomas da LMA são causados ​​pela falta de células sanguíneas normais.

Isso inclui:

Sintomas relacionados à Trombocitopenia (deficiência de plaquetas)

Algumas pessoas com casos leves de Trombocitopenia não apresentam sintomas. Muitas vezes, um dos primeiros sinais é um corte na pele ou sangramento nasal que não para de sangrar.

Outros sinais da Trombocitopenia incluem:

• Sangramento nas gengivas;
• Sangue nas fezes, urina ou vômito;
• Períodos menstruais intensos;
• Petéquias (pequenos pontos vermelhos ou roxos na parte inferior das pernas);
• Púrpura (manchas roxas, vermelhas ou marrons) ou hematomas;
• Sangramento retal.

Sintomas relacionados à Anemia (deficiência de glóbulos vermelhos)

Os principais sinais e sintomas da anemia incluem:

• Fadiga;
• Falta de ar;
• Sensação de frio;
• Dor de cabeça;
• Pele pálida, seca ou facilmente machucada;
• Aumento da Frequência cardíaca;
• Unhas quebradiças;
• Queda de cabelo.

Sintomas relacionados à Leucopenia (deficiência de Glóbulos Brancos)

A Leucopenia deixa o paciente vulnerável para infecções. Isso inclui as infecções oportunistas.

As infecções oportunistas são aquelas causadas por micro-organismos que, em pessoas com imunidade normal, geralmente não chegam nem a causar doenças.

Entre elas, incluem-se:

• Candidíase: infecções fúngicas, por cândida. Pode atingir regiões da orofaringe, esôfago, vagina e pênis, entre outras;
• Toxoplasmose: infecção parasitária que pode afetar o cérebro, retina, miocárdio e pulmões;
• Tuberculose: afeta os pulmões e pode levar a quadros de meningite;
• Infecções oculares pelo Citomegalovírus, podendo levar à cegueira;
• Herpes nos lábios, face e órgãos genitais;
• Disenteria causada pela Salmonella.

A investigação diagnóstica da Leucemia Mieloide Aguda (LMA) é sistemática e integrada, combinando clínica, exames laboratoriais, morfologia, imunofenotipagem, citogenética e biologia molecular.

Os sinais clínicos iniciais da Leucemia são inespecíficos, o que significa que eles podem estar presentes em diversas outras condições além da Leucemia. O hemograma completo é o primeiro exame a ser solicitado que mostra sinais claros da doença.

Hemograma

Um dos primeiros exames a ser realizado nesses pacientes é o hemograma, que mostrará achados típicos da doença.

A presença de Blastos é o sinal mais característico de leucemia aguda no hemograma, sendo que a presença de mais de 5% de blastos no sangue periférico é um forte indicador.

A Contagem de Glóbulos Brancos (Leucócitos) também costuma estar alterada. A Leucocitose (aumento nos glóbulos brancos) está presente em cerca de 85% dos casos, mas ela pode estar normal ou reduzida em alguns casos. Além disso, há uma redução na contagem de hemoglobina (anemia) e de plaquetas (plaquetopenia)

Aspirado de medula óssea e Biópsia

Quando o hemograma é sugestivo de uma leucemia, o diagnóstico deve ser confirmado por meio de uma biópsia da medula óssea.

A biópsia envolve a coleta de uma amostra de medula óssea, geralmente da parte de trás do osso do quadril. Esta amostra é então enviada ao laboratório, para exame ao microscópio.

A biópsia permite determinar o número e o tipo de células presentes e a quantidade de atividade de hemopoiese (formação de sangue) que ocorre lá.

A presença de pelo menos 20% de blastos na medula óssea ou sangue periférico confirma o diagnóstico da Leucemia.

Imunofenotipagem

A Imunofenotipagem confirma que os blastos são de origem mieloide e define perfil imunológico. Além disso, a imunofenotipagem permite identificar marcadores típicos da LMA, o que é essencial para diferenciar os subtipos da doença e direcionar o tratamento.

Citogenética (cariótipo)

A citogenética permite Identificar anomalias cromossômicas que podem indicar melhor ou pior prognóstico, o que será importante também na definição terapêutica.

Fatores favoráveis:

• t(8;21)(q22;q22.1) → RUNX1-RUNX1T1
• inv(16) ou t(16;16) → CBFB-MYH11
• PML-RARA (t(15;17)) → Leucemia promielocítica (LMA-M3)

Desfavoráveis:

• Deleções 5q, 7q, monossexas
• Cariótipo complexo
• t(6;9)

A LMA não se trata de uma doença única, mas um conjunto heterogêneo de doenças caracterizadas por diferentes anormalidades cromossômicas e mutações genéticas.

A LMA é classificada pela OMS de acordo com a alteração citogenética ou molecular encontrada ao diagnóstico, conforme a tabela abaixo. Saber o tipo de leucemia mieloide aguda é fundamental para a escolha adequada do tratamento e para definir o prognóstico e o risco de recaída da doença.

O tratamento feito pelo Médico Hematologista para a Leucemia Mieloide Aguda depende de fatores como o subtipo da doença, a composição genética das células leucêmicas, a idade do paciente e sua saúde geral.

Como a doença progride rapidamente, é importante que os exames necessários sejam feitos sem perda de tempo, para que o tratamento possa ser iniciado assim que possível.

Quimioterapia

A quimioterapia é a principal forma de tratamento da Leucemia Mieloide Aguda. Ela é usada tanto na fase de indução como na fase de consolidação, com o objetivo de destruir ascélulas leucêmicas.

diferentes protocolos de tratamento são usados a depender do subtipo da LMA e das condições clínicas gerais do paciente.

Transplante de Medula óssea

Para crianças de alto risco, o tratamento de consolidação pode incluir também o transplante de Medula Óssea de um doador compatível. No entanto, devido aos complexos efeitos colaterais associados ao transplante e ao sucesso dos protocolos de quimioterapia atuais usados ​​para tratar a LMA, ele é indicado em casos específicos nos quais se demonstra que oferece uma chance de cura maior do que a quimioterapia isoladamente.

Mostramos na tabela abaixo as principais indicações para o TMO na LMA:

O Transplante de Medula Óssea Alogênico (TMO)  é considerado a forma mais potente de consolidação, sendo indicado em pacientes de maior risco. Mostramos na tabela abaixo as principais indicações para o TMO.

Terapia Alvo

A Terapia Alvo para o câncer envolve o uso de medicamentos que agem sobre características exclusivas das células cancerígenas ou sobre estruturas que controlam o comportamento das células cancerígenas.

Na LMA, ela é indicada para pacientes com mutações genéticas específicas (como FLT3, IDH1/IDH2) ou proteínas-alvo (como CD33), atuando em combinação com a quimioterapia tradicional.

O tratamento da LMA é dividido nas fases de indução, que tem o objetivo de destruir todas as células leucêmicas, e a fase de consolidação, com o objetivo de evitar as recidivas.

Ele é mais intenso, porém mais curto quando comparado com a Leucemia Linfóide Aguda (LLA). Outra diferença é que, na LMA, não é feito o tratamento de manutenção de longo prazo, como na LLA.

Fase de indução

O tratamento na fase de indução é feito com o objetivo inicial de destruir as células leucêmicas e induzir a remissão da doença.

Isso significa que não há evidência de células leucêmicas no sangue e na medula óssea e que a produção normal de células sanguíneas e as contagens sanguíneas normais são restauradas.

Diferentes protocolos de quimioterapia poderão ser considerados, a depender  da idade, do subtipo da LMA e condições clínicas do paciente.

A avaliação da resposta após a indução por meio de citometria, biologia molecular e recuperação hematológica é fundamental para a continuidade do tratamento.

Essa avaliação é geralmente feita entre o 28º e o 35º dia de tratamento, podendo ser feito antes no caso de falência precoce evidente.

Em caso de risco favorável, o paciente passa para  afase de consolidação. Já no caso de risco intermediário/alto, deve-se ter uma  forte consideração para a possibilidade de Transplante de Medula Óssea Alogênico.

O resultado dessa avaliação deve ser interpretado conforme a tabela abaixo:

Fase de Consolidação

A fase de consolidação no tratamento da LMA é o passo terapêutico que vem após a remissão completa obtida na indução. O objetivo é erradicar doença residual microscópica e prevenir recaída. Ela tem uma duração de aproximadamente 3 a 4 meses.
Ela é obrigatória mesmo após uma indução bem-sucedida, considerando que apenas 5 a 10% dos pacientes ficariam curados com indução isolada.

A quimioterapia em altas doses com itarabina é o tratamento padrão para pacientes com resposta completa após a fase de indução. Outros protocolos poderão ser usados no caso de pacientes idosos ou não aptos.

O Transplante de Medula Óssea Alogênico (TMO)  é considerado a forma mais potente de consolidação, sendo indicado em pacientes de maior risco. Mostramos na tabela abaixo as principais indicações para o TMO.

O maior problema durante o tratamento da Leucemia Mieloide Aguda está relacionado ao risco de Infecções graves, incluindo sepse, pneumonias graves e infecções oportunistas.

Isso acontece porque, além da redução no número de leucócitos funcionantes por conta da doença, a quimioterapia causa neutropenia profunda, que pode durar semanas, mesmo após a conclusão do tratamento.

Todo cuidado é pouco com as infecções. Alguns desses cuidados incluem:

• Monitorar temperatura várias vezes ao dia.
• Procurar atendimento imediato se Febre ≥ 38,0ºC, Calafrios, Tosse, dor ao urinar ou qualquer sinal de infecção.
• Evitar locais com aglomerações, especialmente em fases de neutropenia profunda
• Uso adequado de máscara em ambientes públicos
• Higiene rigorosa das mãos (paciente e pessoas próximas)
• Consumo de alimentos bem cozidos. Evitar carnes cruas, frutas mal lavadas ou buffets.
• Profilaxia antimicrobiana. quando indicadas (antibióticos, antifúngicos, antivirais)

Ao mesmo tempo, a plaquetopenia aumenta o risco de hemorragias, com sangramento gengival, sangramento nasal ou casos graves de sangramento gastrointestinal ou intracraniano.

Já a anemia pode levar a sintomas como fadiga intensa, taquicardia e dispneia.

A quimioterapia para a LMA, embora fundamental, é extremamente tóxica para o fígado, rins, coração, sistema nervoso central e pulmão, podendo ter repercussões no funcionamento de todos esses órgãos. Assim, o funcionamento de todos esses órgãos deve ser feito por meio de exames regulares.

Os tratamentos para a LLA podem afetar os ovários femininos e os testículos masculinos, comprometendo a capacidade de produzir os hormônios sexuais – testesterona nos homens e estrógeno e progesterona nas mulheres.

O início da puberdade pode ser afetado e algumas crianças podem precisar de tratamento hormonal para garantir o desenvolvimento físico e sexual norma durante a puberdade.

A maioria das crianças tratadas para LLA crescerá e poderá ter filhos normais e saudáveis. Em alguns casos, no entanto, o tratamento pode causar uma redução na fertilidade e na capacidade de ter filhos no futuro. Isso depender da idade da criança no momento do tratamento e do tipo de tratamento realizado.

Embora uma alta proporção de pacientes com Leucemia Mieloide Aguda alcance a remissão, infelizmente as recorrências são comuns (3). A maioria ocorre nos primeiros 1 a 2 anos após o diagnóstico, sendo incomum após 5 anos do diagnóstico.

O risco de recidiva depende fortemente do subtipo genético conforme mostrado na tabela abaixo.

Além do subtipo genético, outras características estão associadas a maior ou menor risco de recorrência.

O principal deles é a resposta inicial ao tratamento. A presença de doença residual após quatro semanas de tratamento está associada a risco muito elevado de recidiva, enquanto que aqueles sem doença residual apresentam melhor prognóstico.

Pacientes com contagem de leucócitos muito elevada no momento do diagnóstico e pacientes com mais de 60 anos de idade apresentam risco mais elevado de recidiva. Além disso, pacientes Pacientes classificados como alto risco que não realizam transplante de medula óssea na primeira remissão têm recorrência significativamente maior.

O tratamento da recidiva da Leucemia Mieloide Aguda (LMA) é sempre mais complexo que o tratamento inicial e depende de vários fatores, como idade, estado clínico, genética da recidiva, tempo até a recaída, resposta prévia e possibilidade de transplante.

O primeiro passo deve ser a confirmação por meio de biópsia da medula óssea. A citogenética e o painel mutacional devem ser atualizados, uma vez que a doença pode adquirir novas mutações.

A avaliação da função cardíaca, renal e hepática é fundamental para a escolha do tratamento, considerando a alta toxicidade do tratamento inicial já realizado. Isso será determinante na escolha do tratamento a seguir.

O passo seguinte é definir a estratégia do tratamento, que pode ter objetivo curativo ou paliativo. Essa escolha depende de fatores como:

• Idade
• Tempo até a recaída
• Subtipo genético
• Resposta à indução inicial
• Acesso a transplante de medula óssea (TCTH)

O tratamento curativo geralmente exige reindução por meio de altas doses de quimioterapia combinado como Transplante Alogênico, realizado na fase de remissão. As Terapias Alvo são fundamentais, já que aumentam a resposta e permitem uma ponte para o transplante.

O cuidado paliativo, por outro lado, deve ser considerado quando as condições clínicas do paciente não permititem a quimioterapia intensiva, quando ele não responde a drogas alvo ou quando não for candidato a transplante.