Policitemia

Policitemia se refere a um conjunto de condições que levam a um aumento no número de hemácias no sangue o que torna o sangue mais espesso e pode dificultar a circulação.

A maior viscosidade do sangue também leva a um aumento no risco de trombose, que por sua vez pode dar origem a complicações como o Infarto do Miocárdio ou o Acidente Vascular Cerebral.

A policitemia também pode ocorrer como resposta a situações que aumentam a necessidade de oxigênio no organismo, como doenças pulmonares, tabagismo ou vida em grandes altitudes.

De outra forma, ela pode no entanto ser uma condição mais grave denominada de Policitemia Vera.

A policitemia Vera é uma doença primária da medula óssea classificada como uma neoplasia mieloproliferativa, na qual o organismo passa a produzir células sanguíneas em excesso de forma descontrolada.

Embora muitas pessoas possam não apresentar sintomas no início, a policitemia pode evoluir com manifestações como dor de cabeça, tontura, coceira na pele e vermelhidão da face. Em alguns casos, as manifestações iniciais podem já estar ligadas às complicações da doença.

A Policitemia pode ser dividida em vários tipos diferentes, dependendo da causa subjacente.

Em muitos casos, nenhuma causa subjacente é identificada, sendo classificada como Policitemia Idiopática.

Policitemia Relativa

A Policitemia Relativa acontece quando o aumento do número de hemácias ocorre em decorrência da redução do volume plasmático e não de um aumento no número total de hemácias. Isso pode acontecer nas seguintes condições:

• Desidratação;
• Obesidade;
• Tabagismo;
• Alcoolismo;
• Uso de medicamentos diuréticos.

Policitemia Primária

A Policitemia Primária se refere a condições que afetam a medula óssea e que levam a uma maior produção de glóbulos vermelhos. O tipo mais comum é conhecido como Policitemia Vera.

Policitemia Secundária

A Policitemia Secundária ocorre quando uma condição subjacente faz com que mais eritropoietina seja produzida.

A Eritropoietina é um hormônio produzido pelos rins que estimula as células da medula óssea a produzir glóbulos vermelhos.

As principais causas para isso são:

• Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC);
• Doenças Renais;
• Doenças Cardíacas;
• Doenças Hepáticas.

A Policitemia Secundária pode acontecer também de forma fisiológica, quando uma pessoa mora ou permanece períodos prolongados em locais de alta altitude.

Por fim, ela pode estar associada ao uso prolongado de corticoides, suplementos de vitamina B12 ou medicamentos utilizados no tratamento do câncer de mama, entre outros.

A policitemia vera é uma neoplasia mieloproliferativa crônica causada por mutações genéticas adquiridas (não heredadas dos pais) nas células-tronco da medula óssea, sendo a principal delas a mutação JAK2 V617F. O gene JAK2 mutado sinaliza para a medula óssea produzir células sanguíneas continuamente, independentemente da Eritropoetina.

A doença progride muito lentamente, podendo não ser diagnosticada até depois dos 60 anos. Por sí só, ela não é uma causa comum de óbito.

Nas fases avançadas da doença, a medula óssea vai sendo substituída por tecido cicatricial. Com o tempo, isso compromete a formação de novas células sanguíneas. O excesso de glóbulos vermelhos vai diminuindo até que o paciente passa a desenvolver anemia.

O número de glóbulos brancos e de plaquetas também diminui. Isso significa que o paciente fica mais vulnerável para infecções e sangramentos.

A Policitemia Vera também pode se transformar em uma Síndrome Mielodisplásica.

Nestes casos, as células sanguíneas não se desenvolvem completamente. Elas amadurecem de forma anormal e imprópria e morrem precocemente.

A incapacidade de formar células saudáveis ​​e maduras causa uma diminuição na contagem de células, que pode ser de um único tipo (leucócitos, hemácias ou plaquetas) ou de todas as linhagens.

No paciente com Policitemia Vera, a presença de Síndrome Mielodisplásica aumenta o risco de evolução para Leucemia Mieloide Aguda.

Na tabela abaixo, mostramos as principais deferenças entre a Policitema Secundária e a Policitemia Vera:

Os sintomas da policitemia variam conforme a concentração de hemácias no sangue, podendo ser divididos em três grupos principais: sintomas iniciais, manifestações microvasculares e eventos trombóticos.

Sintomas iniciais

Nas fases iniciais, muitos pacientes podem ser assintomáticos ou apresentar sintomas leves e pouco específicos, relacionados ao aumento da viscosidade do sangue:

• Dor de cabeça (cefaleia)
• Tontura ou vertigem
• Cansaço (fadiga)
• Dificuldade de concentração
• Visão turva
• Rubor facial (vermelhidão da face)

Esses sintomas costumam ser intermitentes e podem passar despercebidos.

Sintomas microvasculares

Os sintomas microvasculares decorrem de alterações no fluxo sanguíneo em pequenos vasos e da ativação plaquetária, podendo incluir:

• Dor em queimação nas mãos ou pés, associada a vermelhidão e calor local;
• Coceira intensa, principalmente após contato com água quente;
• Formigamento (parestesias)
• Sensação de calor nas extremidades
• Distúrbios visuais transitórios

A maior preocupação com a Policitemia está relacionada às complicações trombóticas. A maior viscosidade e a dificuldade para o sangue circular favorece a formação de trombos, que entopem os vasos sanguíneos e impedem que o sangue oxigenado circule em uma determinada região. As principais consequências clinicas desses trombos incluem:

• Acidente vascular cerebral (AVC)

• Infarto agudo do miocárdio (IAM)

• Trombose venosa profunda (TVP)
• Embolia pulmonar
• Trombose em locais incomuns, como as veias esplâncnicas (ex: veia porta) ou veias cerebrais

O diagnóstico da Policitemia é feito a partir do resultado do hemograma.

Os seguintes critérios devem ser considerados para o diagnóstico:

• Hemoglobina >16,5 g/dL em homens e >16 g/dL em mulheres;
• Hematócrito >49% em homens e >48% em mulheres.

Uma vez identificada a policitemia, o passo seguinte é diferenciar as causas secundárias (decorrentes de hipóxia tecidual) de causas primárias (policitemia vera. Quando não houver uma causa clara para a policitemia).

Três exames serão usados nessa diferenciação: a Eritropoetina (EPO), os testes moleculares e a biópsia de medula óssea.=

Eritropoetina (EPO)

A Eritropoetina (EPO) é um hormônio produzido principalmente pelos rins e que regula a produção de glóbulos vermelhos (hemácias) na medula óssea.

Em situações de hipóxia, a produção de EPO aumenta, levando a uma maior produção de hemácias na medula óssea.

Na policitemia, esses a dosagem da EPO é a principal forma de diferenciar os casos secundários (decorrentes de condições que provocam hipóxia) da forma primária (policitemia Vera).

Nos casos secundários, a hipóxia tecidual leva a um aumento na produção de EPO, que por sua vez estimula a medula óssea a produzir mais hemácias.

Já na Policitemia Vera, a medula óssea funciona de forma autônoma, produzindo hemácias sem o estímulo da EPO. Pelo contrário, o excesso de hemácias nesses pacientes faz com que o rim produza ainda menos EPO, que se encontrará baixa.

Vale aqui considerar que os níveis baixos de EPO baixos podem ocorrer em outras formas pouco comuns de policitemia secundária (como algumas anemias raras ou tumores produtores de EPO). Por isso, ela é considerada um critério diagnóstico menor, e não um critério principal.

Teste Molecular

Testes moleculares são fundamentais para o diagnóstico da Policitemia Vera, conforme diretrizes da Organização Mundial da Saúde (OMS). Na grande maioria das vezes, eles são feitos a partir do sangue periférico, mas pode em alguns casos específicos ser feito a partir do material da biópsia de medula óssea.

A mutação JAK2 está presente em mais de 95% dos pacientes com Policitemia Vera, mas não em pacientes com policitemia secundária. Quando o JAK2 é negativo, outras mutações menos comuns poderão ser investigadas.

Biópsia da Medula Óssea

A biópsia de medula é um critério maior para o diagnóstico da Policitemia Vera de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS).Ela é fundamental para fazer diagnóstico diferencial com outras doenças menos comuns que podem se confundir com a Policitemia Vera, como a Trombocitemia Essencial ou a Mielofibrose Inicial.

A biópsia também é importante quando o paciente tem um quadro muito sugestivo de policitemia, mas o teste JAK2 V617F deu negativo. A biópsia ajuda a encontrar mutações mais raras (como no Éxon 12) ou outras alterações celulares.

Por fim, a biópsia deve ser feita no paciente que já tem o diagnóstico, mas que começa a apresentar queda de plaquetas, anemia ou aumento exagerado do baço, com o objetivo de identificar se a doença evoluiu para Mielofibrose.

Critérios Diagnósticos da Policitemia Vera

A Organização Mundial da Saúde (OMS) exige três critérios separados para diagnosticar a Policitemia Vera:

Critério 1

Exame de sangue mostrando contagem elevada de glóbulos vermelhos ou hemoglobina (proteína encontrada nos glóbulos vermelhos).

Critério 2

Biópsia de medula óssea mostrando um excesso de células sanguíneas na medula óssea ou um excesso de megacariócitos maduros (as células que produzem plaquetas sanguíneas).

Critério 3

Teste molecular mostrando a presença da mutação do gene JAK2, ou exame de sangue mostrando níveis muito baixos de eritropoietina.

A classificação de risco se refere à probabilidade de um paciente desenvolver eventos trombóticos. Essa é uma classificação fundamental, já que elá é quem irá direcionar o tratamento.

Os pacientes são classificados em:

• Baixo risco: Idade < 60 anos e sem história prévia de trombose. O risco de eventos tromóticos é estimado em 1 a 2% ao ano, com risco cumulativo em 5 anos de 5% a 10%.
• Alto risco: Idade ≥ 60 anos ou história prévia de trombose (basta um dos dois). O risco estimado de trombose é de 3 a 5% ao ano, com risco cumulativo de 15 a 25% em 5 anos.

Tratamento

O tratamento é feito de acordo com a classificação de risco da OMS:

Tratamento no paciente de baixo risco

O objetivo do tratamento no paciente de baixo risco envolve a adoção de medicas para controlar a viscosidade do sangue e prevenir eventos trombóticos, incluindo:

Flebotomia (sangria terapêutica): tratamento de primeira linha, feito com o objetivo de manter o hematócrito < 45%

Ácido acetilsalicílico (AAS) em baixa dose: Reduz risco de trombose, devendo ser indicado na ausência de contraindicações.

Tratamento no paciente de alto risco

Pacientes com policitemia vera classificados como de alto risco, têm indicação para as terapias citorredutoras.

O objetivo nesses casos é reduzir a produção excessiva de células sanguíneas na medula óssea.

Os seguintes medicamentos poderão ser usados:

• Hidroxiureia: primeira escolha na maioria dos casos;
• Interferon alfa: especialmente em pacientes mais jovens ou gestantes.

Além dos pacientes classificados como de alto risco, a terapia  Poderá também ser indicado nas seguintes situações:

• Sintomas não controlados: Pacientes com baço muito grande (esplenomegalia), coceira intensa ou sintomas constitucionais (suores noturnos, perda de peso).
• Intolerância à Sangria: Quando o paciente não suporta as flebotomias frequentes ou quando elas não são suficientes para manter o hematócrito abaixo de 45%.
• Contagem de Plaquetas Muito Alta: Geralmente acima de 1 milhão ou 1,5 milhão

Durante, o tratamento, o hemograma deve ser repetido regularmente para avaliar a resposta. No início, ele será feito a cada 15 dias para ajustar a dose. O objetivo é manter o hematócrito < 45%.

Tratamento da Mielodisplasia / anemia aplástica

Nas fases mais avançadas, em que há falência do funcionamento da medula óssea, a produção de células sanguineas diminui gradativamente, podendo haver deficiência tanto de hemácias como de plaquetas e glóbulos brancos (pancitopenia).

Tratmaentos como a transfusão sanguínea ou o Transplante de Medula ósea poderão ser considerados nesses casos.

O prognóstico da policitemia depende principalmente da causa (policitemia vera ou secundária), do controle adequado da doença e da presença de fatores de risco cardiovascular.

Prognóstico da policitemia secundária

O prognóstico da policitemia secundária depende da causa subjacente. Em geral, ela pode ser reversível se a causa for tratada. No entanto, tende a ter pior evolução em casos com doenças de base de difícil controle, como as doenças pulmonares crônicas ou câncer.

Progóstico da Policitemia Vera

A policitemia vera apresenta evolução variável, mas o principal determinante de desfecho é o risco de eventos trombóticos, especialmente infarto e acidente vascular cerebral.

Com o tratamento adequado, o risco de trombose reduz significativamente e a expectativa de vida pode se aproximar da população geral. O controle do hematócrito (< 45%) é o principal fator prognóstico.

No longo prazo, o prognóstico depende de complicações relacionadas à falência da medula óssea:

• Mielofibrose secundária: observada em 10% a 20% dos pacientes em 10–20 anos
• Leucemia mieloide aguda (LMA): observada em aproximadamente 2% a 5% em 10–15 anos