Hipogonadismo pós tratamento oncológico na infância

Crianças submetidas a tratamento para câncer podem estar em risco de insuficiência gonadal devido ao tumor ou ao seu tratamento. Isso inclui a insuficiência ovariana nas meninas e testicular nos meninos.

Além disso, podem ter também deficiência de hormônios hipofisários, os quais estimulam o funcionamento dos ovários ou testículos.

As consequências de danos testicular ou ovariano podem incluir infertilidade e diminuição da produção de estrogênio e androgênios, resultando em atraso ou falha na puberdade, amenorreia primária ou secundária, osteoporose, distúrbios cardiovasculares, problemas psicossociais e problemas de saúde sexual.

Todas as crianças e seus pais precisam ser informados sobre o risco de hipogonadismo antes do início do tratamento do câncer. Quando necessário e possível, devem ser oferecidas maneiras de preservar a função gonadal ou a fertilidade.

O papel do endocrinologista pediátrico é informar e aconselhar o paciente e os pais sobre as consequências da insuficiência gonadal e monitorar a velocidade de crescimento em relação ao desenvolvimento puberal. Isso permitirá a reposição dos hormônios sexuais no momento oportuno sempre que necessário. Esse acompanhamento e tratamento é fundamental para otimizar o crescimento linear, o desenvolvimento ósseo, o desenvolvimento do útero (em meninas) e o desenvolvimento psicossocial.

Hipogonadismo é uma condição na qual as gônadas (testículos nos homens, ovários nas mulheres) não produzem hormônios sexuais (como testosterona ou estrogênio) e/ou espermatozoides/óvulos em quantidade suficiente. Ele pode ser subdividido em dois tipos:

• Hipogonadismo primário: acontece por conta de alguma condição que acomete as gônadas diretamente.
• Hipogonadismo secundário: acontece quando a hipófise deixa de produzir os hormônios LH e FSH, os quais estimulam a produção hormonal testicular ou ovariana.

Tanto o hipogonadismo primário quanto o secundário podem estar comprometidos nos indivíduos que fizeram tratamento para câncer na infância.

O hipogonadismo secundário (ou central) pode surgir como consequência de danos ao eixo hipotálamo-hipofisário.

O eixo hipotálamo-hipofisário tem entre outras funções o papel de regular o funcionamento das gônadas. Quando os hormônios sexuais estão baixos, o Hipotálamo secreta o hormônio GnRH, que age na hipófise estimulando a liberação de LH e FSH. Esses hormônios passam então a estimular uma maior produção hormonal nas gônadas.

Quando esse eixo não funciona adequadamente, os baixos níveis de LH e FSH impedem o adequado funcionamento dos ovários ou testículos, mesmo que esses órgãos não tenham sido comprometidos.

O hipogonadismo secundário geralmente se desenvolve após radiação na região da cabeça ou após um procedimento cirúrgico por câncer no Sistema Nervoso Central.

Vale considerar que, na maioria dos casos, o hipogonadismo central é acompanhado por deficiências de outros hormônios hipofisários, como o hormônio do crescimento (GH), o hormônio estimulante da tireoide (TSH) e o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).

A insuficiência gonadal primária acontece por conta de um problema que afeta diretamente os ovários ou testículos. Em crianças com câncer, isso pode acontecer por diversos motivos:

• Consequência do próprio tumor: tumores ovarianos, gonadoblastoma ou tumores testiculares (causas menos comuns).
• Consequência do tratamento com quimioterápicos citotóxicos, especialmente os. compostos alquilantes.
• Dano direto aos ovários ou testículos por exposição à radiação (radioterapia na infância).
• Pós cirurgias abdominais e pélvicas, devido ao comprometimento do suprimento vascular para ovários ou testículos.

A magnitude do efeito da radiação ou da quimioterapia sobre as gônadas está relacionada à dose e à idade no momento da exposição à radiação, além de uma resposta individual de cada pessoa.

Em crianças pré-púberes tratadas, o dano gonadal pode não se tornar evidente até que haja falha no desenvolvimento puberal na idade apropriada.

Como não existe uma idade exata para o início da puberdade, uma forma de se identificar essa falha é por meio da dosagem dos hormônios LH e FSH.

Antes da puberdade, os níveis de LH e FSH são baixos e ficam suprimidos. Quando a puberdade se aproxima, é esperado que o hipotálamo libere GnRH, ativando a hipófise a secretar FSH e LH. Os hormônios hipofisários estimulam então os ovários a produzir o estrogênio e os testículos a produzir testosterona.

Na criança com insuficiência gonadal primária, a produção dos hormônios pelas gônadas não acontece, levando a uma maior liberação de LH e FSH sem que a criança apresente sinais da puberdade caracterizando o hipogonadismo primário.

A determinação do nível de FSH é a ferramenta de triagem recomendada em meninas com risco de hipogonadismo a partir dos 11 anos de idade e em meninos a partir dos 12 anos. Além disso, a testosterona deve ser dosada nos meninos na mesma idade.

A terapia de reposição hormonal com esteroides sexuais é indicada para todas as meninas e mulheres com menos de 40 anos com hipogonadismo, seja por falência gonadal primária ou por falência hipotalâmico-hipofisária.

A reposição de estrogênio restaurará o desenvolvimento puberal e poderá remediar ou prevenir as consequências da deficiência prematura de estrogênio, como perda de massa óssea, perda de autoestima e diminuição da libido.

Apesar de preocupações relacionados a um possível aumento na incidência de câncer de mama com a terapia de reposição de esteroides sexuais, isso não foi demonstrado em estudos (4).

Meninas com hipogonadismo primário ou secundário necessitam de terapia de reposição hormonal com hormônios sexuais, incluindo reposição de estrogênio e progesterona, para induzir a puberdade

A indução puberal visa alcançar características sexuais secundárias, incluindo o desenvolvimento mamário e uterino, o estirão de crescimento, o pico de massa óssea e o bem-estar psicológico

Os estrogênios humanos naturais (estradiol/17β-estradiol E2) são as formulações mais utilizadas atualmente. A terapia geralmente é iniciada em doses baixas, para imitar a puberdade normal e preservar o potencial de crescimento. A dosagem é aumentada a cada cada 6 a 12 meses durante um período de 2-3 anos, até que se atinja a dose para adultos

Em caso de episódios de sangramento intermenstrual intenso ou após 24-36 meses de terapia com estrogênio, é necessário adicionar um progestágeno para prevenir a hipertrofia endometrial e para minimizar o risco de câncer de endométrio.

O objetivo da reposição de hormônios sexuais em homens é obter um desenvolvimento puberal adequado, em combinação com a otimização da estatura final e o ganho de massa óssea.

A reposição de hormônios sexuais em homens pode ser iniciada por volta dos 13 anos de idade. Em casos de falência gonadal primária, o aumento dos níveis de FSH/LH ou a diminuição da concentração sérica de testosterona podem indicar a necessidade de iniciar a reposição.

No caso de hipogonadismo central, os parâmetros laboratoriais não são adequados para direcionar o início do tratamento. Assim, o momento ideal para iniciar a terapia depende do histórico familiar de desenvolvimento puberal, do desenvolvimento psicossocial do menino, em conjunto com a estatura e a maturação óssea.

A terapia envolve a reposição da testosterona, que pode ser administrada por via oral, intramuscular ou tópica.

Alternativamente, a indução da puberdade pode ser feita com hCG (Gonadotrofina Coriônica Humana). Nesse caso, além da virilização, os testículos aumentarão de tamanho, o que pode proporcionar ao adolescente em desenvolvimento mais autoconfiança e melhorar a satisfação com o próprio corpo.

Enquanto o HCG é administrado duas vezes por semana por via subcutânea, a testosterona deve ser injetada por via intramuscular a cada 3 semanas. Outro fator relevante é que o HCG é significativamente mais caro do que a testosterona. Essas vantagens e desvantagens devem ser discutidas entre a família, o paciente e o endocrinologista pediátrico.