Deficiência de alfa-1 antitripsina

A deficiência de alfa-1 antitripsina é uma doença genética hereditária caracterizada pela produção inadequada ou pelo funcionamento anormal da alfa-1 antitripsina, uma proteína produzida principalmente pelo fígado. Essa proteína tem a função de proteger os tecidos do organismo, especialmente os pulmões, contra a ação de certas enzimas inflamatórias capazes de causar danos às células.

Nesses pacientes, a alfa-1 antitripsina produzida pelo fígado apresenta alterações estruturais que fazem com que parte dela fique retida dentro das células hepáticas, ao invés de ser liberada na corrente sanguínea. Como consequência, podem ocorrer dois problemas principais: lesão progressiva do fígado, devido ao acúmulo da proteína nas células hepáticas; e lesão pulmonar, por conta da menor proteção tecidual contra processos inflamatórios.

A deficiência de alfa-1 antitripsina é uma das doenças genéticas hereditárias mais comuns entre indivíduos de ascendência europeia. Estima-se que a forma grave da doença acometa aproximadamente 1 a cada 2.000 a 5.000 pessoas, embora muitos casos permaneçam sem diagnóstico por anos devido à grande variabilidade dos sintomas.

As manifestações clínicas podem surgir em diferentes fases da vida. Em recém-nascidos e crianças, a doença pode se apresentar com icterícia prolongada, colestase neonatal, aumento do fígado ou alterações persistentes das enzimas hepáticas. Já em adolescentes e adultos, pode evoluir com hepatite crônica, cirrose e, em alguns casos, câncer de fígado.

Nos pulmões, a deficiência de alfa-1 antitripsina aumenta o risco de desenvolvimento precoce de enfisema pulmonar e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A combinação de Deficiência de Alfa 1 antitripsina e tabagismo aumenta ainda mais o risco para DPOC, embora a doença pulmonar possa acontecer nessas casos mesmo na ausência de tabagismo. Tosse crônica, falta de ar aos esforços, chiado no peito e redução progressiva da capacidade respiratória podem ser os primeiros sinais da doença pulmonar.

A transmissão ocorre de forma autossômica codominante, relacionada a mutações no gene SERPINA1. As formas mais graves costumam estar associadas ao genótipo PiZZ, enquanto outras combinações genéticas podem determinar apresentações mais leves ou até ausência de sintomas.

Embora não exista cura para a alteração genética, o diagnóstico precoce permite a adoção de medidas para proteger o fígado e pulmões e, assim, retardar a evolução da doença. Entre essas medidas, incluem-se a interrupção do tabagismo, vacinação e tratamento precoce das complicações hepáticas e pulmonares. Em casos selecionados, podem ser indicadas terapias de reposição da alfa-1 antitripsina ou transplante de fígado e pulmão.

A deficiência de alfa-1 antitripsina é considerada uma doença rara, embora provavelmente seja subdiagnosticada.

A forma grave da doença (PiZZ) acomete aproximadamente 1 a cada 2.000 a 5.000 indivíduos de ascendência europeia.

Estima-se que apenas uma pequena parcela dos pacientes afetados tenha recebido o diagnóstico correto, muitas vezes após anos de sintomas respiratórios ou investigação de doença hepática sem causa aparente.

Entre os pacientes com DPOC, cerca de 1% a 2% apresentam deficiência grave de alfa-1 antitripsina, motivo pelo qual diversas diretrizes recomendam que todos os indivíduos com DPOC sejam testados pelo menos uma vez na vida.

O acometimento hepático é uma das principais manifestações da deficiência de alfa-1 antitripsina, podendo ocorrer desde os primeiros meses de vida até a idade adulta. Diferentemente da doença pulmonar, que resulta da falta da proteína na circulação, a lesão do fígado ocorre porque a alfa-1 antitripsina anormal fica retida dentro das células hepáticas, desencadeando inflamação e danos progressivos ao órgão.

Colestase neonatal e icterícia prolongada

A forma de apresentação mais comum na infância é a colestase neonatal. Estima-se que cerca de 10% a 20% dos recém-nascidos com genótipo PiZZ desenvolvam icterícia prolongada nas primeiras semanas de vida.

Os sintomas podem incluir:

• Icterícia persistente após as duas primeiras semanas de vida;
• Urina escura (colúria);
• Fezes claras ou esbranquiçadas (acolia fecal);
• Aumento do fígado (hepatomegalia);
• Dificuldade para ganhar peso.

Embora a maioria desses lactentes apresente melhora espontânea da colestase ao longo dos primeiros meses de vida, alguns evoluem com doença hepática progressiva.

Vale considerar que alguns bebês não terão sintomas relevantes quando bebês, permanecendo assintomáticos por décadas. Algumas dessas pessoas só serão diagnosticadas na idade adulta, por conta da cirrose hepática.

Alterações assintomáticas das enzimas hepáticas

Muitas crianças e adolescentes permanecem sem sintomas e são diagnosticados apenas pela presença de elevação persistente das enzimas hepáticas (TGO e TGP) em exames de rotina.

Nesses casos, o acompanhamento é importante, pois nem sempre é possível prever quais pacientes permanecerão estáveis e quais desenvolverão fibrose ao longo do tempo.

Fibrose e cirrose hepática

O acúmulo contínuo da proteína anormal pode levar à formação de cicatrizes no fígado (fibrose), que em alguns pacientes progride para cirrose hepática.

As manifestações da doença hepática avançada podem incluir:

• Aumento do baço (esplenomegalia);
• Hipertensão portal;
• Ascite;
• Sangramento por varizes esofágicas;
• Redução da albumina;
• Alterações da coagulação;
• Insuficiência hepática.

A deficiência de alfa-1 antitripsina é considerada uma das principais causas genéticas de cirrose e transplante hepático na infância.

A deficiência de alfa-1 antitripsina é uma das causas genéticas mais importantes de doença pulmonar em adultos. Diferentemente do acometimento hepático, em que o problema decorre do acúmulo da proteína defeituosa no fígado, os efeitos pulmonares resultam da falta de alfa-1 antitripsina funcional na circulação.

A alfa-1 antitripsina é produzida principalmente pelo fígado e atua como um importante mecanismo de proteção dos pulmões. Sua principal função é neutralizar a elastase dos neutrófilos, uma enzima liberada durante processos inflamatórios que ajuda a destruir microrganismos. Quando presente em excesso e sem controle adequado, essa enzima passa a destruir o tecido pulmonar normal.

Nos indivíduos com deficiência grave, a redução dos níveis de alfa-1 antitripsina passa a  destruir progressivamente as paredes alveolares, levando ao desenvolvimento de enfisema pulmonar precoce.

O acometimento pulmonar costuma surgir entre os 30 e 50 anos de idade, embora possa ocorrer mais cedo em fumantes. Os sintomas geralmente aparecem de forma gradual e incluem:

• Falta de ar aos esforços, inicialmente durante atividades intensas e posteriormente em tarefas cotidianas;
• Chiado no peito;
• Tosse crônica;
• Produção de escarro, principalmente quando há bronquite associada;
• Redução da tolerância ao exercício;
• Sensação de aperto no peito;
• Infecções respiratórias recorrentes.

Uma característica importante é que o enfisema associado à DAAT apresenta distribuição diferente daquela observada no tabagismo isolado. Enquanto o enfisema relacionado ao cigarro tende a acometer predominantemente as regiões superiores dos pulmões, a deficiência de alfa-1 antitripsina costuma afetar predominantemente os lobos inferiores.

O tabagismo exerce um efeito particularmente devastador nesses pacientes. Além de aumentar a inflamação pulmonar e o recrutamento de neutrófilos, a fumaça do cigarro pode inativar a pequena quantidade de alfa-1 antitripsina funcional ainda presente. Como consequência, fumantes com DAAT desenvolvem sintomas mais precocemente, apresentam perda acelerada da função pulmonar e maior risco de insuficiência respiratória. Estudos demonstram que o cigarro pode antecipar em mais de uma década o aparecimento das manifestações pulmonares.

Além do enfisema, alguns pacientes podem apresentar bronquiectasias, caracterizadas pela dilatação permanente dos brônquios, favorecendo tosse produtiva crônica e infecções respiratórias repetidas.

Nos recém-nascidos, a deficiência de alfa-1 antitripsina deve fazer parte do diagnóstico diferencial do recém-nascido com icterícia que persiste por mais de duas semanas após o nascimento, especialmente quando acompanhada de urina escura, fezes claras (acolia fecal), aumento do fígado (hepatomegalia), dificuldade para ganhar peso e elevação das enzimas hepáticas sem causa definida.

Vale considerar que nem todos os recém nascidos apresentam manifestações clínicas e que a maioria evolui com melhora espontânea.

Durante a infância, a doença deve ser considerada principalmente nas seguintes situações:

• Aumento inexplicado das transaminases;
• Episódios recorrentes de icterícia;
• Esplenomegalia ou queda nas plaquetas;
• Sinais de hipertensão portal;
• Fibrose ou cirrose hepática sem etiologia esclarecida;
• Qualquer de doença hepática crônica de causa desconhecida.

Deve-se suspeitar de deficiência de alfa-1 antitripsina em adultos com enfisema pulmonar ou DPOC de início precoce, especialmente quando os sintomas surgem antes dos 45 anos de idade.

Ainda que a combinação de deficiência de Alfa 1 Antitripsina e tabagismo potencialize os danos pulmonares, a suspeita da deficiência deve ser ainda maior quando o comprometimento pulmonar ocorre em pessoas que nunca fumaram ou tiveram exposição mínima ao cigarro, já que o tabagismo é de longe o principal fator de risco para DPOC na população geral.

Vale considerar, no entanto que diversas sociedades médicas recomendam que todos os pacientes com DPOC sejam testados pelo menos uma vez para deficiência de alfa-1 antitripsina, independentemente da idade, da gravidade da doença ou do histórico de tabagismo.

Outra pista importante é o padrão do enfisema observado nos exames de imagem. Enquanto o enfisema relacionado ao cigarro tende a acometer predominantemente os lobos superiores, a deficiência de alfa-1 antitripsina costuma provocar enfisema com predomínio nas bases pulmonares (lobos inferiores).

Além do acometimento pulmonar, a deficiência enzimática deve ser lembrada diante de alterações hepáticas sem etiologia definida. Alguns pacientes adultos apresentam apenas aumento persistente das transaminases ou esteatose hepática aparentemente “sem explicação”. Outros podem evoluir com fibrose, cirrose e suas complicações, sem fatores clássicos de risco, como consumo significativo de álcool ou hepatites virais.

A deficiência de alfa-1 antitripsina (DAAT) é uma doença genética hereditária de transmissão autossômica codominante.

Esse tipo de transmissão ocorre quando um indivíduo herda dois alelos diferentes de um mesmo gene (um de cada progenitor) mas, ao invés de um dominar o outro, ambos se expressam plenamente no organismo. Eles não se misturam (não formam um intermediário), mas atuam juntos.

Esse padrão explica por que diferentes membros da mesma família podem apresentar níveis muito distintos da proteína e riscos variáveis de desenvolver a doença.

A deficiência de alfa-1 antitripsina é causada por variantes no gene SERPINA1, localizado no cromossomo 14. Cada pessoa herda duas cópias desse gene: uma da mãe e outra do pai.

O gene normal é denominado M. As variantes mais frequentes associadas à deficiência são os alelos Z e S.

Na herança autossômica codominante, ambas as cópias herdadas contribuem para o resultado final. Assim, os níveis de alfa-1 antitripsina e o risco de desenvolver manifestações clínicas dependem da combinação específica dos alelos recebidos.

Os principais genótipos são:

• PiMM: duas cópias normais. Os níveis da proteína são normais e não há deficiência hereditária.
• PiMS: portador de uma variante S. Geralmente apresenta níveis próximos do normal e não costuma desenvolver doença relacionada à DAAT.
• PiMZ: portador de uma variante Z. Os níveis séricos costumam ficar em torno de 50% a 60% do normal. A maioria permanece assintomática, embora exista maior susceptibilidade ao desenvolvimento de doença pulmonar ou hepática na presença de fatores de risco, como tabagismo, obesidade, esteatose hepática ou consumo excessivo de álcool.
• PiSZ: deficiência intermediária. Os níveis são mais reduzidos e o risco de enfisema e doença hepática é maior do que nos heterozigotos simples, embora menor do que nos indivíduos PiZZ.
• PiZZ: deficiência grave. Os níveis de alfa-1 antitripsina geralmente ficam abaixo do limiar considerado protetor para os pulmões, sendo o genótipo mais associado ao desenvolvimento de enfisema precoce e doença hepática significativa.

O diagnóstico da deficiência de alfa-1 antitripsina geralmente começa pela dosagem sérica da alfa-1 antitripsina, um exame de sangue simples que mede a quantidade da proteína circulante.

Quando os níveis estão reduzidos, a suspeita torna-se mais forte. Entretanto, esse exame isoladamente não é suficiente para confirmar ou excluir completamente o diagnóstico.

Isso ocorre porque a alfa-1 antitripsina é uma proteína de fase aguda, ou seja, seus níveis podem aumentar durante infecções, processos inflamatórios, cirurgias, traumas ou até mesmo durante a gestação. Assim, indivíduos com deficiência leve podem apresentar valores aparentemente normais nessas situações.

Por esse motivo, resultados reduzidos ou limítrofes devem ser complementados com exames específicos para identificar a variante genética responsável pela deficiência.

Fenotipagem

A fenotipagem é tradicionalmente realizada por meio da focalização isoelétrica, técnica que identifica os diferentes tipos de proteína produzidos pelo organismo. A fenotipagem permite identificar a maioria das variantes clinicamente relevantes.

Os fenótipos mais comuns incluem:

• PiMM: padrão normal;
• PiMZ: portador heterozigoto, geralmente com deficiência leve;
• PiSZ: deficiência intermediária;
• PiZZ: forma grave da doença, associada ao maior risco de acometimento pulmonar e hepático.

Genotipagem

A genotipagem pesquisa diretamente mutações no gene SERPINA1, localizado no cromossomo 14.

Os testes costumam identificar inicialmente as variantes mais frequentes, principalmente os alelos S e Z, responsáveis pela maior parte dos casos.

Quando existe forte suspeita clínica, mas os resultados são discordantes ou inconclusivos, pode ser necessária uma análise genética mais abrangente, incluindo o sequenciamento completo do gene.

Uma vez fechado o diagnóstico, a função pulmonar e respiratória deve ser monitorada regularmente, independentemente da presença de sintomas.

Avaliação pulmonar

Nos pacientes com manifestações respiratórias ou diagnóstico confirmado, a avaliação pulmonar ajuda a determinar a gravidade do acometimento pulmonar e orientar o tratamento.

Os principais exames incluem:

• Espirometria: avalia a presença e o grau de obstrução ao fluxo aéreo;
• Teste de difusão do monóxido de carbono (DLCO): pode detectar comprometimento precoce das trocas gasosas;
• Tomografia computadorizada de tórax: permite caracterizar o enfisema, frequentemente com predomínio nas bases pulmonares.

Avaliação hepática

Como o fígado também pode ser acometido, especialmente nos indivíduos com deficiência grave, recomenda-se investigação periódica da função hepática.

Essa avaliação pode incluir:

• Transaminases (AST e ALT);
• Gama-glutamiltransferase (GGT);
• Fosfatase alcalina;
• Bilirrubinas;
• Albumina;
• Tempo de protrombina/INR;
• Hemograma e contagem de plaquetas;
• Ultrassonografia abdominal;
• Elastografia hepática para estimar o grau de fibrose.

Nos pacientes com cirrose estabelecida, também pode ser indicada vigilância periódica para carcinoma hepatocelular.

Todos os familiares de primeiro grau de indivíduos com deficiência confirmada sejam orientados quanto à possibilidade de investigação. Isso inclui pais, irmãos e filhos. Dependendo dos resultados encontrados e da estrutura familiar, a avaliação pode ser estendida para outros parentes, como tios, sobrinhos e primos.

O objetivo do rastreamento não é apenas identificar pessoas com doença estabelecida, mas também reconhecer indivíduos assintomáticos que possam se beneficiar de medidas preventivas capazes de modificar o prognóstico. Entre elas, destacam-se a cessação do tabagismo, a redução da exposição ocupacional a poeiras e substâncias irritantes, a vacinação adequada e o acompanhamento periódico quando necessário, especialmente com rastreamento para problemas hepáticos e pulmonares.

A abordagem diagnóstica do familiar depende, em parte, do genótipo identificado no caso índice (o primeiro membro da família diagnosticado).

Em crianças, o rastreamento deve ser realizado após discussão cuidadosa com os pais ou responsáveis. Embora não exista consenso absoluto sobre a testagem universal de menores assintomáticos, ela pode ser considerada quando o resultado tiver potencial para influenciar condutas médicas, orientar o acompanhamento clínico ou auxiliar no esclarecimento de alterações hepáticas já presentes.

A combinação da deficiência de alfa-1 antitripsina com o tabagismo é bastante prejudicial para os pulmões. Assim, um dos primeiros passos frente ao diagnóstico é abandonar o cigarro. É importante também que outras pessoas que convivem com o paciente também não fumem, pelo efeito nocivo causado pela fumaça do cigarro (tabagismo passivo).

Tratamento da doença pulmonar

O uso de broncodilatadores também poderá ser indicado, bem como o tratamento precoce de eventuais infecções respiratórias baixas (pneumonia, bronquite).

Em alguns pacientes selecionados, pode ser indicada a terapia de reposição com alfa-1 antitripsina humana purificada, com o objetivo de manter o nível sérico de alfa-1-antitripsina acima do nível ideal de proteção de 80 mg/dL.
Este tratamento retarda a progressão da doença pulmonar, embora não seja capaz de recuperar a estrutura pulmonar já comprometida. Ele é reservado para pacientes que não fumam, com os dois alelos anormais, e com a função pulmonar leve a moderadamente comprometida. Não está indicado para os pacientes com doença grave ou para aqueles nos quais um ou ambos os alelos são normais.

Para os indivíduos com comprometimento grave e idade inferior a 60 anos, deve-se considerar o transplante pulmonar.

Tratamento da doença hepática

O tratamento da hepatopatia é paliativo. A reposição de enzima não ajuda, uma vez que a doença é causada pelo processamento anormal da enzima, não pela deficiência enzimática propriamente dita. O transplante de fígado em alguns casos de pacientes com insuficiência hepática.

Vacinação

Como esses pacientes apresentam maior risco de complicações respiratórias e podem desenvolver doença hepática ao longo da vida, recomenda-se manter o calendário vacinal atualizado.

De modo geral, são indicadas a vacinação anual contra a influenza (gripe) e a vacinação contra o pneumococo, com o objetivo de reduzir o risco de infecções pulmonares potencialmente graves.

Além disso, deve-se avaliar a imunização contra as hepatites A e B, especialmente nos indivíduos com acometimento hepático ou risco aumentado de exposição, uma vez que infecções virais podem agravar a lesão do fígado.

As recomendações específicas podem variar conforme a idade, a presença de doença pulmonar ou hepática e as orientações dos calendários vacinais vigentes.

A deficiência de alfa-1 antitripsina apresenta um prognóstico bastante variável, sendo

influenciado tanto por fatores ambientais quanto pelo perfil genético:

• Indivíduos com o genótipo PiZZ, associado à deficiência grave, apresentam maior risco de desenvolver enfisema pulmonar precoce e doença hepática clinicamente significativa.
• Já aqueles com genótipos como PiMZ ou PiMS geralmente apresentam níveis mais elevados da proteína e permanecem assintomáticos durante toda a vida, embora possam apresentar risco discretamente aumentado de doença pulmonar ou hepática na presença de fatores agravantes.
• O genótipo PiSZ costuma apresentar um risco intermediário, com evolução bastante heterogênea entre os pacientes.

Entre os fatores modificáveis, o tabagismo é o principal determinante da pior evolução respiratória, podendo antecipar o aparecimento dos sintomas em mais de uma década e acelerar significativamente a perda da função pulmonar. Obesidade, esteatose hepática, consumo excessivo de álcool e hepatites virais também podem contribuir para a progressão do acometimento hepático.