Hiperplasia Adrenal Congênita

A Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC) é um grupo de doenças genéticas hereditárias que afetam a produção de hormônios pelas glândulas adrenais, também chamadas de supra-renais. Essas glândulas, localizadas acima dos rins, são responsáveis pela produção de hormônios essenciais para a vida, como o cortisol, a aldosterona e os andrógenos.

A gravidade da doença pode variar bastante. Enquanto algumas crianças apresentam apenas sinais discretos de excesso de andrógenos, outras podem desenvolver desidratação grave, alterações dos eletrólitos e crise adrenal, uma emergência médica potencialmente fatal se não reconhecida e tratada rapidamente.

A forma clássica da doença, que é o tipo mais grave de apresentação, é considerada uma doença rara, com incidência estimada entre 1 a cada 10.000 e 18.000 recém-nascidos vivos. Já a forma não clássica é mais frequente e pode permanecer sem diagnóstico até a infância tardia, adolescência ou mesmo a vida adulta, especialmente quando os sintomas são leves.

Em 95% dos casos, a doença é causada pela deficiência da enzima 21-hidroxilase. Essa alteração compromete a produção adequada de cortisol e, em algumas crianças, também de aldosterona. Como consequência, o organismo passa a produzir quantidades excessivas de hormônios andrógenos, levando a diferentes manifestações clínicas.

Felizmente, o diagnóstico precoce por meio do teste do pezinho permite identificar a maioria dos casos da forma clássica ainda nos primeiros dias de vida. Com acompanhamento especializado, reposição hormonal adequada e orientações para situações de estresse, a maior parte das pessoas com Hiperplasia Adrenal Congênita apresenta crescimento, desenvolvimento e expectativa de vida próximos do normal.

A transmissão da Hiperplasia Adrenal Congênita é do tipo autossômica recessiva.

Isso significa que a pessoa precisa receber um gene alterado tanto do pai como da mãe.

Quando pai ou mãe possuem apenas um gene da doença, eles são considerados portadores. Eles podem transmitir o gene alterado para seus filhos, mas não desenvolvem a doença.

Como não apresentam a doença, muitos portadores não têm conhecimento disso até transmitirem o gene alterado para seus filhos e eles virem a desenvolver a doença.

Uma pessoa que tem HAC sempre irá transmitir um gene alterado para seus filhos. No entanto, na maior parte das vezes o filho será apenas um portador, sem desenvolver a doença.
Isso acontece porque, para desenvolver a doença, o filho precisa receber também um gene alterado do companheiro (pai ou mãe), seja ele (ou ela) um portador ou um paciente com a doença.

As glândulas adrenais são dois pequenos órgãos na forma de uma pirâmide, situadas na parte superior de cada rim, de tal forma que o revestem como um manto. Elas são responsáveis pela produção de uma série de hormônios com diferentes funções.

Histologicamente é possível distinguir duas partes completamente distintas:

córtex adrenal
Camada externa da glândula supra-renal. O córtex tem cor amarelada devido à presença de colesterol. Ele produz os hormônios aldosterona (que regula o balanço entre o sódio e o potássio), o cortisol (hormônio envolvido na resposta ao estresse, regula o metabolismo da glicose e da gordura) e os andrógenos adrenais (precursores dos hormônios sexuais).

medula adrenal
Produz e secreta os hormônios adrenalina e a noradrenalina. Esses hormônios regulam o sistema nervoso autônomo e controla importantes funções do corpo humano como frequência cardíaca, respiração, digestão, entre outras.

Embora a Hiperplasia Adrenal Congênita esteja presente desde o nascimento, seus sinais e sintomas podem variar bastante de acordo com a idade e com a gravidade da deficiência hormonal.

Enquanto a forma clássica costuma se manifestar ainda no período neonatal, a forma não clássica pode permanecer silenciosa por muitos anos.

Recém-nascidos

A Hiperplasia Adrenal Congênita deve ser suspeitada especialmente em recém-nascidos do sexo feminino com genitália atípica, como aumento do clitóris ou fusão parcial dos grandes lábios.

Além disso, deve-se considerar o diagnóstico nas seguintes situações:

• Vômitos persistentes;
• Dificuldade para mamar;
• Perda excessiva de peso;
• Desidratação;
• Sonolência excessiva e diminuição do estado de alerta;
• Piora progressiva do estado geral entre a primeira e a terceira semanas de vida.

O diagnóstico também deve ser investigado sempre que o teste do pezinho apresentar resultado alterado para deficiência de 21-hidroxilase.

Lactentes e crianças pequenas

Em crianças pequenas, a suspeita pode surgir nas seguintes situações:

• Crescimento acelerado para a idade;
• Aparecimento precoce de pelos pubianos ou axilares;
• Acne importante, odor corporal intenso e aumento da velocidade de crescimento;
• Avanço da idade óssea.
• Episódios recorrentes de desidratação;
• Alterações dos eletrólitos sem causa aparente.

Crianças maiores e adolescentes

Em escolares e adolescentes, especialmente na forma não clássica, o excesso de andrógenos pode levar às seguintes manifestações:

• Puberdade precoce ou rapidamente progressiva,
• Acne persistente ou grave,
• Excesso de pelos corporais;
• Crescimento acelerado seguido de interrupção precoce do crescimento e baixa estatura final.
• Meninas podem apresentar irregularidade menstrual, ausência de menstruação, aumento de pelos em regiões típicas do padrão masculino (hirsutismo) e sinais de virilização.

Adultos

Em adultos, principalmente mulheres, a Hiperplasia Adrenal Congênita não clássica pode ser confundida com outras condições associadas ao excesso de andrógenos, como a síndrome dos ovários policísticos.

O diagnóstico deve ser lembrado em casos de hirsutismo, acne persistente, ciclos menstruais irregulares, dificuldade para engravidar ou infertilidade sem causa aparente.

Nos homens, embora muitos permaneçam assintomáticos, infertilidade ou tumores adrenais benignos podem levar à investigação.

A HAC pode ser classificada em dois tipos:

• Clássico: forma mais rara e mais grave. Ela geralmente é detectada ao nascimento ou na primeira infância.
• Não clássica: forma mais branda e mais comum. Pode não ser identificado até a infância ou início da idade adulta.

Hiperplasia Adrenal Congênita Clássica

A HAC clássica é uma forma mais rara e mais grave. Ela geralmente é detectada ao nascimento ou na primeira infância, sendo caracterizada por:

Cortisol insuficiente
pode causar problemas para manter a pressão arterial normal, níveis de açúcar no sangue e energia, o que pode dificultar a prática e atividades físicas.

Crise adrenal
sintomas como flutuações graves na pressão sanguínea e na frequência cardíaca decorrentes da falta de cortisol, aldosterona ou ambos.
Isso geralmente acontece em momentos de estresse extremo, como uma cirurgia.

Genitália atípica
Bebês do sexo feminino podem ter aparência atípica da genitália, como um clitóris aumentado que pode se assemelhar a um pênis e lábios parcialmente fechados que se assemelham a um escroto.
A uretra e a vagina podem se unir e formar uma única abertura, ao invés de duas aberturas separadas.
Bebês do sexo masculino geralmente têm genitais de aparência típica.
A Hiperplasia Adrenal Congênita é a principal causa de atipia genital, de forma que todo bebê nascido com esta condição deve ser investigado para HAC (2).

Excesso de andrógenos 
O excesso de testosterona pode resultar em baixa estatura e puberdade precoce para homens e mulheres.
Pelos pubianos e outros sinais de puberdade podem aparecer em uma idade muito precoce. Acne grave também pode ocorrer.
O excesso de hormônios andrógenos nas mulheres pode resultar em pelos faciais, excesso de pelos no corpo e voz engrossada.

Problemas de crescimento
O crescimento durante a infância pode ser mais acelerado, devido a uma idade óssea avançada.
No entanto, a criança também conclui o crescimento mais precocemente, de forma que a estatura final tende a ser abaixo do esperado.

Problemas menstruais e de fertilidade
A mulher pode ter períodos menstruais ou ausentes, além de ter problemas de fertilidade.
A infertilidade também pode estar presente em homens.

Hiperplasia Adrenal Congênita não clássica

O tipo não clássica é uma forma mais branda e mais comum da HAC. Geralmente, o paciente  não apresenta sinais ou sintomas característicos ao nascer. Além disso, a condição não é identificada pelos exames de triagem habituais do recém-nascido. Ainda que a doença tenha origem congênita e esteja presente desde o nascimento, em muitos casos o diagnóstico acaba sendo tardio.

Os sinais e sintomas geralmente se manifestam apenas no final da infância ou início da vida adulta, sendo que muitos pacientes nunca vêm a apresentar sintomas. Alguns pacientes podem ser diagnosticados quando adultos por meio de exames de rotina ou exames feitos por motivos não relacionados à Hiperplasia Adrenal Congênita.
Quando presentes, os sinais e sintomas podem incluir:

Excesso de andrógeno (testosterona)
Aparecimento precoce de pelos pubianos e outros sinais de puberdade precoce;
Acne grave;
O crescimento durante a infância pode ser mais acelerado, devido a uma idade óssea avançada.
No entanto, a criança também conclui o crescimento mais precocemente, de forma que a estatura final tende a ser abaixo do esperado.
Mulheres podem apresentar características masculinas, como pelos faciais, excesso de pelos no corpo e voz grave.

Problemas menstruais e de fertilidade
Os períodos menstruais podem ser irregulares ou ausentes.
A infertilidade pode estar presente tanto em homens como em mulheres.

A crise adrenal é uma emergência médica que pode ocorrer principalmente em crianças com a forma clássica da doença.
Normalmente, o organismo responde a situações de estresse físico, como infecções, febre alta, vômitos persistentes, diarreia, cirurgias ou traumas, com um aumento da produção e liberação de cortisol. Essa resposta pode estar prejudicada no paciente com HAC.
A crise adrenal acontece justamente quando o organismo não consegue produzir quantidades adequadas de cortisol, levando à perda excessiva de sódio e água pelos rins. Com isso, o paciente evolui com desidratação grave e alterações dos níveis de potássio no sangue.
Os sintomas podem surgir rapidamente e incluem dificuldade para mamar, vômitos persistentes, perda de peso, desidratação, sonolência excessiva, fraqueza intensa, pressão arterial baixa e diminuição do nível de consciência. Em casos mais graves, podem ocorrer convulsões, choque circulatório e risco à vida.
A crise adrenal exige atendimento médico imediato. O tratamento é feito com reposição urgente de hidrocortisona, administração de soro para corrigir a desidratação e os distúrbios dos eletrólitos, além do tratamento da causa desencadeante, quando identificada.

Embora muitas pessoas com Hiperplasia Adrenal Congênita apresentem boa qualidade de vida quando acompanhadas adequadamente, é preciso ficar alerta aos sinais de crise adrenal, que exigem avaliação e tratamento imediato.

Entre esse sinais, incluem-se:

• Vômitos persistentes;
• Sinais de desidratação, como boca seca, ausência de lágrimas ao chorar, diminuição da quantidade de urina ou olhos encovados.
• Dificuldade para mamar ou ingerir líquidos;
• Diarreia intensa;
• Sonolência excessiva;
• Fraqueza importante;
• Irritabilidade incomum;
• Redução do nível de consciência.

Em recém-nascidos, deve-se ter atenção especial à perda excessiva de peso nos primeiros dias de vida, com dificuldade importante para se alimentar, prostração e piora progressiva do estado geral.

Embora a crise adrenal seja uma complicação potencialmente grave da Hiperplasia Adrenal Congênita, ela pode ser evitada na maioria dos casos com tratamento adequado e medidas preventivas.
O primeiro passo é garantir o uso regular dos medicamentos prescritos pelo endocrinologista, incluindo a reposição de glicocorticoides e, quando indicada, de mineralocorticoides e suplementos de sal. As consultas de acompanhamento e os exames periódicos também são fundamentais para ajustar as doses de acordo com o crescimento da criança e suas necessidades individuais.
Durante situações de estresse físico, pode ser necessário aumentar temporariamente a dose do corticosteroide, conforme as orientações previamente fornecidas pela equipe médica. A interrupção do tratamento ou a manutenção da dose habitual durante doenças importantes pode aumentar o risco de crise adrenal.
Por fim, também é recomendável que crianças e adultos com Hiperplasia Adrenal Congênita utilizem algum tipo de identificação médica, como cartões informativos ou pulseiras de alerta, indicando o diagnóstico e a necessidade de corticosteroides em situações de emergência.

O diagnóstico da Hiperplasia Adrenal Congênita depende da idade do paciente e da forma de apresentação da doença. Enquanto a forma clássica costuma ser identificada ainda no período neonatal, a forma não clássica é muitas vezes diagnosticada apenas anos mais tarde, após o surgimento de sinais de excesso de andrógenos.

Recém-nascidos e bebês

No Brasil, os recém-nascidos são submetidos rotineiramente ao teste do pezinho, que inclui a triagem para a forma clássica da Hiperplasia Adrenal Congênita por deficiência da enzima 21-hidroxilase.

A deficiência de 21-hidroxilase (CYP21A2) é responsável por cerca de 95% dos casos de HAC. O teste do pezinho avalia os níveis da 17-hidroxiprogesterona (17-OHP), substância que tende a se acumular quando essa enzima não funciona adequadamente.

Entretanto, um resultado alterado no teste do pezinho não confirma o diagnóstico por si só. Frente a um resultado positivo, o diagnóstico deve ser confirmado através da dosagem sanguínea da 17-hidroxiprogesterona (17-OHP), que geralmente se encontra bastante elevada na deficiência de 21-hidroxilase.

Uma vez confirmado o diagnóstico, outros exames são necessários para o acompanhamento do paciente, incluindo:

• Dosagem dos eletrólitos, especialmente sódio e potássio, para identificar formas perdedoras de sal;
• Atividade de renina plasmática, que auxilia na avaliação da deficiência de aldosterona;
• Cortisol e outros hormônios adrenais, quando necessário;
• Teste de estímulo com ACTH, utilizado em situações selecionadas, principalmente quando há suspeita de formas mais leves ou resultados inconclusivos.

Crianças, adolescentes e adultos

Em pacientes com suspeita de Hiperplasia Adrenal Congênita não clássica, a investigação costuma ser motivada por sinais de excesso de andrógenos, como puberdade precoce, acne grave, crescimento acelerado, hirsutismo, irregularidade menstrual ou infertilidade.

Nessas situações, a dosagem basal da 17-hidroxiprogesterona representa o principal exame de triagem. Quando os resultados são limítrofes, o teste de estímulo com ACTH pode ser necessário para confirmar o diagnóstico.

Após a confirmação da doença, outros exames podem ser indicados para avaliar suas repercussões e auxiliar no planejamento do tratamento, o que inclui:

• Radiografia de mão e punho para avaliação da idade óssea, que frequentemente se encontra avançada devido ao excesso de andrógenos;
• Testes genéticos para identificação de mutações no gene CYP21A2;
• Cariótipo e ultrassonografia pélvica em caso de genitália atípica, para avaliação do sexo cromossômico e identificação de estruturas reprodutivas internas, como útero e ovários.

O tratamento da Hiperplasia Adrenal Congênita é feito pelo Endocrinologista pediátrico. No entanto, outros profissionais são habitualmente incluídos no tratamento, incluindo o urologista, psicólogo, ginecologista e geneticista.

O tratamento pode incluir medicamentos, cirurgia reconstrutiva e apoio psicológico.

Tratamento medicamentoso
O objetivo do tratamento medicamentoso é reduzir o excesso de produção de andrógenos e substituir os hormônios deficientes.
As pessoas com a forma clássica de HAC geralmente conseguem controlar com sucesso a condição com o uso de medicamentos hormonais pelo restante da vida. No entanto, as doses dos hormônios podem precisar ser modificadas ao longo do tempo e também em resposta a períodos de maior estresse.
Já os pacientes com a forma não clássica da HAC podem não precisar de tratamento ou podem precisar apenas de pequenas doses de corticosteroides.
Os medicamentos para HAC podem incluir:

• Corticosteróides, para substituir o cortisol.
• Mineralocorticóides, para substituir a aldosterona para ajudar a reter o sal e eliminar o excesso de potássio.
• Suplementos de sal para ajudar a reter o sal.

Cirurgia reconstrutiva
Em algumas crianças do sexo feminino com genitália atípica grave, poderá ser indicada uma cirurgia reconstrutiva para melhorar a função genital e proporcionar uma aparência mais típica.
A cirurgia pode envolver a redução do tamanho do clitóris e a reconstrução da abertura vaginal.
A cirurgia é normalmente realizada entre 2 e 6 meses de idade. As mulheres que fazem cirurgia genital reconstrutiva podem precisar de outras cirurgias estéticas, mais tarde na vida.
A cirurgia genital é mais fácil de ser realizada quando a criança é muito jovem. No entanto, alguns pais optam por esperar pela cirurgia até que seu filho tenha idade suficiente para entender os riscos e escolher a atribuição de gênero. Essa decisão deve ser compartilhada entre a família e a equipe multidisciplinar, levando em consideração os potenciais benefícios, riscos e os valores da criança e da família.

Suporte psicológico
A HAC pode ter um forte impacto na aparência e na sexualidade da pessoa. Algumas pessoas e famílias convivem sem maiores dificuldades com esta situação, outras não.
O suporte psicológico pode ajudar a melhorar o bem-estar e, também, pode ajudar a clarear algumas situações que podem influenciar, por exemplo, em uma decisão tanto de fazer como de não fazer uma cirurgia reconstrutiva.

O prognóstico da Hiperplasia Adrenal Congênita melhorou significativamente nas últimas décadas. Atualmente, com diagnóstico precoce, acompanhamento especializado e tratamento adequado, a maioria das pessoas apresenta crescimento, desenvolvimento e expectativa de vida próximos do normal.

Entretanto, a doença exige cuidados contínuos ao longo da vida. As doses dos medicamentos precisam ser ajustadas periodicamente de acordo com a idade, o crescimento, o peso e situações especiais, como infecções, cirurgias ou outros eventos de estresse físico. O reconhecimento precoce dos sinais de alerta e a adoção das chamadas “doses de estresse” são medidas importantes para reduzir o risco de complicações graves.

A fertilidade pode ser reduzida em alguns pacientes, especialmente naqueles com controle hormonal inadequado por longos períodos. No entanto, muitas mulheres e homens com Hiperplasia Adrenal Congênita conseguem ter filhos naturalmente ou com auxílio de tratamentos específicos quando necessário.