Adenocarcinoma Ductal (Câncer de Pâncreas)

Conhecer o que é o pâncreas, sua estrutura e suas funções é fundamental para compreender os diferentes tipos de Câncer, seus sintomas e tratamentos.

O pâncreas é uma glândula de 15 a 25 centímetros de extensão, que está localizado na região superior e posterior (retroperitoneal) do abdômen, atrás do estômago

Ele faz parte do aparelho digestivo e tem duas funções:

• Função endócrina: o pâncreas produz a insulina, hormônio responsável pelo controle dos níveis de glicemia do sangue.
• Função exócrina: produz as enzimas que estão relacionadas à digestão e à absorção dos alimentos, incluindo a amilase (para carboidratos), lipase (para gorduras) e proteases (como tripsina e quimotripsina, para proteínas).

Quando o fígado tem problemas para produzir insulina, o paciente desenvolve diabetes. Já a ausência das enzimas digestivas leva a problemas na absorção de alimentos.

Existem dois tipos principais de câncer que acometem o pâncreas:

Adenocarcinoma ductal

O adenocarcinoma ductal é um tipo de câncer maligno que tem origem nas células que revestem os ductos pancreáticos. Ele corresponde a mais de 90% dos cânceres pancreáticos.

Geralmente é um tumor agressivo, muitas vezes diagnosticado em estágios avançados.

Eles afetam a função exócrina do pâncreas, ou seja, a produção e liberação de enzimas pancreáticas.

Os principais sinais e sintomas incluem:

• Dor abdominal irradiada para as costas
• Perda de apetite
• Perda de peso não intencional
• Fezes amareladas
• Olhos amarelados (icterícia)
• Fezes claras
• Urina escura

Tumor Neuroendócrino Pancreático (TNEp)

O Tumor Neuroendócrino Pancreático (TNEp) é um tipo raro de câncer (aprox. 3% das neoplasias do pâncreas) que se desenvolve nas células produtoras de hormônios, podendo ser funcional (produz sintomas ao secretar hormônios) ou não funcional.

Entre 50 e 75% deles são não funcionais, ou seja, não produzem hormônios. Quando funcionais, eles podem levar a um aumento na produção dos diferentes tipos de hormônios pancreáticos, mais comumente a insulina, levando a sintomas de hipoglicemia. Discutimos mais sobre o Tumor Neuroendócrino Pancreático em um artigo específico.

Entre os fatores de risco para o câncer de pâncreas, incluem-se:

• Certas mutações genéticas hereditárias.
• Histórico familiar de câncer de pâncreas.
• Diabetes
• Tabagismo
• Pancreatite crônica
• Obesidade

Os tumores de pâncreas habitualmente não têm sintomas em suas fases iniciais. quando o tumor já cresceu bastante, ele pode provocar sintomas por seu efeito de massa e compressão dos ductos bileares, gerando inflamação local (pancreatite) ou problemas na digestão da gordura, com alterações nas fazes. Vale aqui considerar que na grande maioria das vezes esses sintomas estão associado a outras condições que não o câncer, mas um tumor pode ser identificado durante a investigação.

O diagnóstico é feito a partir de exames de imagem, especialmente a tomografia computadorizada, ressonância magnética ou ultrassom endoscópico. O ultrassom abdominal, por outro lado, geralmente não visualiza bem o pâncreas.

Uma vez que se identifique uma imagem suspeita nos exames de imagem, a confirmação é feita por meio da biópsia endoscópica.

Vale considerar que em casos específicos, quando se considera que a biópsia não mudará a conduta inicial, a cirurgia pode ser feita apenas com base nos exames de imagem, sem biópsia prévia. A avaliação histológica é feita posteriormente, com a avaliação do tumor já removido.

A mesma biópsia feita para diagnosticar o câncer de pâncreas trará também diversas outras informações fundamentais para o estadiamento, tratamento e prognóstico do câncer, incluindo o tipo histológico, a profundidade de invasão tumoral, o grau de diferenciação celular e a presença de marcadores celulares específicos.

Tipo histológico

A biópsia permite caracterizar que um tumor é maligno, além de diferenciar os dois principais tipos de câncer de Pâncreas: o adenocarcinoma ductal e o tumor neuroendócrino.

Grau Histológico (Diferenciação celular)

O grau de diferenciação do câncer diz respeito a quanto parecidas as células cancerígenas são em relação às células estomacais normais das quais ela se originou. Quando mais diferenciado for o câncer, mais parecidas são as células em relação às células normais, menos agressivo o câncer e melhor o prognóstico.

Assim, o câncer pode ser classificado em:

• Grau 1: Células bem diferenciadas.
• Grau 2: Células moderadamente diferenciadas.
• Grau 3: Células indiferenciadas.

Invasão celular

A biópsia permite avaliar se o câncer está confinado às camadas superiores das células do ducto pancreático ou se já cresceu para fora do pâncreas. Essa é uma informação fundamental para o estadiamento.

O estadiamento do câncer de pâncreas é feito pelo sistema TNM. Ele leva em consideração três informações principais:

Tamanho (T)

A letra T do sistema TNM se refere ao tamanho do tumor primário.

Ele é definido da seguinte forma:

• Tis: Carcinoma in situ, o que significa que o tumor está confinado às camadas superiores das células do ducto pancreático.
• T1: o diâmetro do câncer é de até 2 centímetros e não cresceu fora do pâncreas.
• T2: o diâmetro do câncer é maior que 2 centímetros, ma não cresceu fora do pâncreas.
• T3: o câncer se espalhou para fora do pâncreas em estruturas vizinhas próximas; no entanto, não é encontrado nos principais vasos sanguíneos ou nervos.
• T4: o câncer cresceu além do pâncreas e em grandes vasos sanguíneos ou nervos próximos.

Linfonodos (N)
As categorias N indicam se o câncer se espalhou para os linfonodos regionais Ele é definido da seguinte forma:

• N0: o câncer não se espalhou para os linfonodos regionais.
• N1: o câncer se espalhou para até 3 linfonodos regionais.
• N2: o câncer se espalhou para 4 ou mais linfonodos regionais.

Metástases (M)

A categoria M indica se o câncer tem ou não metástases a distância.

Ele é definido da seguinte maneira:

• M0: a doença não se espalhou para órgãos distantes ou linfonodos distantes.
• M1: o câncer se espalhou para órgãos distantes ou linfonodos distantes.

O câncer pancreático se espalha com mais frequência para o fígado, pulmões e peritônio (o revestimento da cavidade abdominal).
Estadiamento do câncer de pâncreas
O estadiamento do câncer de pâncreas é feito com base no sistema TNM, conforme a tabela abaixo

Cerca de 10% a 15% dos casos de câncer de pâncreas estão ligados a uma predisposição genética. Os principais genes envolvidos são:

• BRCA2: É a causa hereditária mais comum. Portadores do gene têm um risco estimado de câncer de pâncreas ao longo da vida de 5% a 10%.
• BRCA1: Aumenta o risco de duas a quatro vezes em relação à população geral, com risco estimado de 2% a 3% até os 80 anos.
• CDKN2A: Mutações germinativas, especialmente em famílias com síndrome de melanoma múltiplo atípico familiar (FAMMM), estão fortemente ligadas ao aumento do risco de câncer de pâncreas.
• PALB2: O risco cumulativo é estimado em até 4% aos 80 anos, podendo ser maior em famílias com histórico da doença

A pesquisa genética para identificação dessas mutações é fundamental tanto do ponto de vista terapêutico como para o aconselhamento genético.

Do ponto de vista terapêutico sabemos hoje, por exemplo, que as células cancerosas com mutações BRCA podem responder melhor a determinados tipos de quimioterapia, bem como a uma terapia-alvo com inibidores de PARP (proteínas que bloqueiam o crescimento celular).

Já o aconselhamento genético é importante porque muitos dos genes implicados estão associados também a um maior risco de outros tipos de câncer. O BRCA 1 e 2, por exemplo, tem forte relação com o câncer de mama e ovário, exigindo um rastreamento mais próximo para esses tipos de câncer. Alguns pacientes podem inclusive optar por cirurgia preventiva nesses casos.

Além disso, considerando que muitos desses genes são herdados dos pais, é importante que, uma vez identificada a mutação no paciente, que os familiares próximos também sejam testados. Caso apresentem a mesma mutação, uma orientação específica de rastreamento será feita.

A partir do estadiamento do adenocarcinoma pancreático, o tratamento dependerá se o câncer é considerado curável pu se ele

é incurável, sendo então indicado os cuidados paliativos.

Câncer com espectativa de cura

Quando o câncer é considerado curável, ele deve ser removido cirurgicamente. Além disso, o tratamento sistêmico com quimiterapia deve ser feito antes e/ou após a cirurgia. Em alguns casos, a radioterapia poderá também ser indicada.

Tratamento cirúrgico

A cirurgia é a forma principal para o tratamento do câncer. O procedimento varia conforme o estágio e a localização do câncer. Diferentes porções do pâncreas são removidas a depender de qual a localização, sendo que em alguns casos todo o pâncreas precisa ser removido.

Tumores no corpo e na calda do pâncreas geralmente pode ser removido por cirurgia minimamente invasiva, preferencialmente com robótica. Esses pacientes se recuperam relativamente rápido e podem viver bem sem parte do pâncreas, com adaptações relacionadas ao estilo de vida e em alguns casos com o uso de mediamentos específicos.

Nos tumores na cabeça do pâncreas, tumores perto dos grandes vasos ou alguns tumores mais extensos muitas vezes precisam de cirurgia aberta. Em muitos desses casos, a remossão seguida de reconstrução das vias bileares ou de parte do intestino delgado podem ser necessários, o que geralmente é feito por laparotomia (cirurgia aberta).

A retirada completa do pâncreas (pancreatectomia total) leva ao desenvolvimento do diabetes tipo 3c, também chamado de diabetes pancreatogênico. Essa condição ocorre porque o pâncreas não pode mais produzir insulina, o hormônio essencial para o controle da glicose no sangue. Além do diabetes, o paciente também terá problemas de digestão e absorçãoi de nutrientes. Por conta disso, ele precisará também de reposição enzimática.

Tratamento sistêmico

O tratamento sistêmico geralmente envolve o uso de quimioterapia antes e/ ou após a cirurgia.

Ela será feita antes da cirurgia nos tumores mais extensos, com o objetivo de reduzir o tumor e facilitar ou permitir a resseção cirurgica. Após a cirurgia, o tumor removido é encaminhado para avaliação histológica no laboratório. A quimoiterapia pós operatória será indicada nos casosque não tiverem feito quimio antes da cirurgia. Mesmo nos casos que já tenham feito quimioterapia pré operatória, ela também será feita após a cirurgia caso se identifique que as margens do tecido removido estejam células tumorais.

Tumores grandes em que não se conseguiu uma margem completa ou quando a quimioterapia não tinha sido capaz de reduzir o tamanho do tumor, a radioterapia poderá ser indicada.

Tumores sem expectativas de cura

Infelizmente, muitos casos de câncer de pâncreas são diagnosticados em uma fase avançada, quando ele já se espalhou e não há mais expectativa de cura.

A cirurgia nesses casos geralmente não é indicada, já que agrega mais morbidade do que benefícios. A quimioterapia é o tratamento padrão para a maioria desses pacientes, com o objetivo de melhora de sintomas e da expectativa de vida.

Cerca de 25% dos pacientes com câncer de pâncreas possuem mutações potencialmente “acionáveis” por meio de terapia alvo ou imunoterapia, incluindo:

• KRAS: Presente em cerca de 90-95% dos casos de adenocarcinoma ductal, o KRAS está associado a resistência a terapias alvo e mau prognóstico. Novos estudos têm focado no desenvolvimento de terapias alvo direcionados a esses genes.
• BRCA1/BRCA2: Mutações nesses genes de reparo de DNA (somáticas ou germinativas) indicam sensibilidade a inibidores de PARP (proteínas que bloqueiam o crescimento celular).
• Alterações no Reparador de DNA (DDR): Mutações em ATM, PALB2, CHEK2, além de BRCA também podem ser acionados por meio de terapias alvo.
• Instabilidade de Microsatélites (MSI-H) / Deficiência de Reparo de Mismatch (dMMR): Embora raras (menos de 1%), tumores com alto nível de MSI podem responder à imunoterapia.
• Fusões de Genes (NTRK, RET, BRAF): Raras, mas com alvos específicos de terapias aprovadas.

O câncer de pâncreas na maior parte das vezes é diagnosticado de forma tardia e em um estágio avançado, o que torna o resultado do tratamento mais limitado.

Considerando-se todos os pacientes, a sobrevida em 5 anos para o câncer de pâncreas é de 11% (2).

Considerando-se o estágio do câncer, a sobrevida em 5 anos é de 42% nos casos com câncer localizado, 14% nos casos de câncer localmente avançado e 3% nos casos com metástase a distância.

Pessoas que conseguem se recuperar do câncer de pâncreas e ter uma vida livre da doença ainda assim apresentam sequelas físicas e psico emocionais decorrentes da doença e de seu tratamento.

A insuficiência pancreática pode provocar má digestão crônica, com sintomas como diarreia gordurosa (esteatorreia), gases, distensão abdominal e perda de peso persistente. Deficiências nutrieionais são comuns, especialmente para as vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K). A reposição de enzimas pancreáticas pode ser necessária. A perda de peso e especialmente de massa muscular pode ser duradoura e difícil de reverter.

Muitos pacientes que realizam a pancreatectomia parcial e todos os que realizam pancreatectomia total desenvolvem diabetes, que geralmente é mais difícil de tratar quando comparado a outras causas de diabetes.

Por conta das cirurgias, aderências abdominais são comuns, podendo em alguns casos se desenvolver anos após a cirurgia inicial. Elas podem causar dor crônica e obstrução intestinal tardia.