Síndrome de Linch

A Síndrome de Lynch, também conhecida como Câncer Colorretal Hereditário Não Polipose, é uma condição genética hereditária que predispõe os indivíduos ao desenvolvimento de diversos tipos de câncer.

O maior risco de câncer está relacionado a mutações em genes responsáveis pela reparação do DNA. Com isso, há um acúmulo de erros genéticos que leva a um maior risco de malignidades.

A Síndrome de Lynch representa cerca de 3% dos cânceres colorretais e até 2% dos cânceres de endométrio.

Diferentemente da população em geral, a maior parte dos pacientes com a Síndrome de Linch desenvolvem o câncer antes dos 50 anos de idade.

Embora as mutações genéticas que causam a síndrome de Linch seja igualmente comum em homens ou mulheres, as mulheres têm risco adicional para câncer de endométrio e ovário.

A síndrome é causada por mutações em genes do sistema de reparo de DNA por incompatibilidade de pares de bases (MMR – Mismatch Repair), incluindo:

• MLH1
• MSH2
• MSH6
• PMS2
• EPCAM (cuja deleção pode inativar MSH2)

A perda de função desses genes leva a instabilidade de microssatélites (MSI – Microsatellite Instability), um marcador genético importante da doença.

Ela está associada principalmente o câncer colorretal e ao câncer de endométrio, mas pode também está associada a neoplasias de ovário, estômago, intestino delgado, trato urinário, pâncreas e cérebro, entre outros.

Diferentes genes podem estar associados à Síndrome de Linch, sendo que uma pessoa pode ter a mutação em um ou mais desses genes.

O gene afetado impacta diretamente o risco e o comportamento dos tumores:

A investigação da Síndrome de Lynch deve ser considerada nas seguintes condições:

• Histórico pessoal ou familiar de câncer colorretal ou de endométrio antes dos 50 anos.
• Múltiplos casos de câncer relacionados à síndrome na família.
• Câncer colorretal sincrônico ou metacrônico.
• Histologia sugestiva de MSI, como infiltração linfocítica e bordas irregulares.
• A investigação deve ser feita também em familiares próximos de pessoas que tiveram a síndrome diagnosticada.

Além disso, todos os pacientes com câncer colorretal ou de endométrio diagnosticado antes dos 70 anos devem ser considerados para rastreamento molecular universal, como recomendado por diretrizes internacionais.

O diagnóstico envolve uma combinação de exames clínicos, moleculares e genéticos:

1. Imuno-histoquímica (IHQ) para as proteínas MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2): a ausência de expressão sugere deficiência de reparo.
2. Teste de instabilidade de microssatélites (MSI): detecta falhas no reparo do DNA.
3. Sequenciamento genético germinativo: confirma a mutação nos genes MMR.
4. Em casos com perda de MLH1, é importante investigar hipermetilação do promotor MLH1 e mutação BRAF V600E, que sugerem origem esporádica (não hereditária).

Não existe um tratamento específico para curar a Síndrome de Lynch ou para evitar o desenvolvimento de novos cânceres.

Assim, o tratamento deve ter dois objetivos: detecção precoce de novos cânceres e o tratamento dos cânceres, uma vez que ele seja identificado.

Detecção precoce de câncer

Pacientes com a Síndrome de Linch devem realizar um rastreamento mais completo e mais frequente, com o objetivo de detecção precoce de novos cânceres, quando o tratamento é mais efetivo. Esse rastreamento deve incluir:

• Colonoscopia: a cada 1-2 anos a partir dos 20-25 anos ou 2-5 anos antes do caso mais precoce na família.
• Rastreamento ginecológico (endométrio e ovário) em mulheres a partir dos 30-35 anos.
• Considerar cirurgias redutoras de risco, como histerectomia com ooforectomia após a prole estar completa.

Tratamento dos Cânceres

O tratamento dos cânceres detectados segue os protocolos convencionais. No entanto, é possível considerar:

• Cirurgias mais amplas, como colectomia subtotal, para reduzir risco de novos tumores.
• Uso de imunoterapia, especialmente em tumores com MSI elevado.

Pacientes com a Síndrome de Linch costuma apresentar câncer com melhor resposta ao tratamento e com sobrevida livre da doença superior quando comparado com outros pacientes com câncer colorretal ou câncer de endométrio.

A taxa de sobrevida em 5 anos para câncer colorretal pode ultrapassar 85% quando diagnosticado precocemente em portadores da síndrome.

Por outro lado, esses pacientes apresentam risco elevado de novos cânceres, levando a um risco cumulativo elevado.