Leucemia Mieloide Crônica (LMC)

A Leucemia Mieloide Crônica (LMC) é um tipo de câncer hematológico caracterizada proliferação descontrolada de células da linhagem mieloide.

Ela se desenvolve por conta de uma mutação genética específica, que leva à superprodução de uma enzima do tipo tirosina quinase. Essa enzima estimula os leucócitos a se multiplicarem desordenadamente, o que caracteriza a LMC.

A maior parte dos pacientes são diagnosticados em uma fase inicial a partir da investigação de achados específicos em um hemograma feito na rotina, especialmente um aumento importante na contagem de leucócitos. A confirmação é feita por meio de testes genéticos para a identificação do gene BCR-ABL1.

O tratamento é feito com medicamentos inibidores da tirosina quinase. Esses medicamentos melhoraram muito o prognóstico dos pacientes, que geralmente  vivem com poucos efeitos colaterais e sem sinais clínicos relevantes da doença, podendo ter expectativa de vida próximo ao da polulação em geral.

Uma pequena parte dos pacientes pode evoluir para as fases acelerada e posteriormente de crise blástica, quando os sintomas são mais relevantes, o prognóstico mais reservado e o transplante de medula óssea pode ser necessário.

A LMC é causada por uma alteração genética que é adquirida. Essa mutação não nasce com o indivíduo e não é transmitida de pais para filhos. Ela ocorre durante a divisão de uma célula-tronco da medula óssea ao longo da vida.

A mutação em questão é uma translocação recíproca, onde partes de dois cromossomos específicos — o cromossomo 9 e o cromossomo 22 — se quebram e trocam de lugar entre si. O resultado dessa troca é a formação de um cromossomo 22 encurtado, conhecido como Cromossomo Filadélfia (2).

Essa troca de pedaços de DNA faz com que dois genes que antes estavam separados, o gene BCR (do cromossomo 22) e o gene ABL1 (do cromossomo 9), fundam-se em um único gene híbrido chamado BCR-ABL1.

Este novo gene passa então a produzir uma uma enzima do tipo tirosina quinase, que por sua vez estimula os leucócitos a se multiplicarem desordenadamente. Essa produção massiva de glóbulos brancos é o que caracteriza a LMC.

Como veremos adiante, o entendimento dessa fisiopatologia foi o que permitiu o desenvolvimento dos Inibidores de Tirosina Quinase, medicamentos que revolucionaram o tratamento da LMC interrompendo o avanço da doença..

A LMC pode ocorrer em pessoas de qualquer idade. Entretanto, 70% dos casos ocorrem em pacientes com mais de 40 anos (3).

Ela é mais comum em homens do que em mulheres e raramente é diagnosticada em crianças.

Outros fatores de risco incluem:

• Pessoas expostas a radiação excessiva, incluindo pessoas com histórico de radioterapia;
• Pessoas expostas de forma prolongada a produtos químicos industriais, como benzeno;
• Histórico de quimioterapia para o tratamento do câncer.

Diferente de outros tipos de câncer, a LMC já nasce disseminada pelo corpo, de forma que o estadiamento foca na agressividade e na evolução da doença no momento do diagnóstico ou durante as reavaliações ao longo do tratamento.

A doença é classificada em três fases principais, que são determinadas pela quantidade de células jovens (blastos) presentes no sangue ou na medula óssea.

1. Fase Crônica

A fase crônica é o momento em que a grande maioria dos pacientes (90% a 95%) recebe o diagnóstico. O paciente apresenta menos de 10% de blastos no sangue ou na medula e os sintomas costumam estar ausentes ou são leves e inespecíficos.

Novos tratamentos com os Inibidores de Tirosina Quinase melhoraram muito o prognóstico quando iniciados nessa fase, com muitos pacientes tendo uma sobrevida próxima a de pessoas sem câncer.  O objetivo do tratamento é manter o paciente na fase crônica de forma estável e prolongada.

2. Fase Acelerada

Durante a fase acelerada, a doença começa a demonstrar sinais de escape ao controle e maior agressividade. Sintomas como febre, perda de peso e dores nos ossos tornam-se mais comuns e a contagem de blastos aumenta para 10% e 19%.

3. Fase Blástica (ou Crise Blástica)

Essa é a fase mais avançada e grave, onde a LMC passa a se comportar como uma leucemia aguda. O risco de infecções graves, sangramentos e anemia profunda aumenta significativamente e a contagem de blastos no sangue ou na medula aumenta para mais de 20%.

O tratamento exige abordagens mais intensas, como quimioterapia e, frequentemente, o transplante de medula óssea.

Os sintomas da LMC variam de acordo com a fase de evolução da doença:

Sintomas na Fase Crônica

Nesta fase, a doença progride lentamente e muitos pacientes são assintomáticos. Quando presentes, os sintomas costumam ser inespecíficos, incluindo:

• Fadiga e Fraqueza, em decorrência de uma leve anemia.
• Desconforto Abdominal: Sensação de “estufamento” ou saciedade precoce (comer pouco e já se sentir cheio) devido ao aumento do baço (esplenomegalia), que pressiona o estômago.
• Perda de Peso: Redução de peso não intencional e sudorese noturna leve.
• Dores Ósseas: Sensação de pressão ou dor nos ossos, que acontece por conta de uma medula óssea hiperativa.

Sintomas na Fase Acelerada

Ao progredir para a fase acelerada, os sintomas tornam-se mais evidentes e persistentes:

• Piora da Esplenomegalia: O baço aumenta rapidamente, podendo causar dor aguda no lado esquerdo do abdome.
• Febre inexplicável, suores noturnos intensos e perda de peso mais acentuada.
• Piora da plaquetopenia: pode levar a sangramentos de mais difícil controle, com o surgimento de hematomas (roxos), mesmo sem trauma, ou pequenos pontos vermelhos na pele (petéquias).
• Dores Ósseas Intensas: A pressão interna na medula aumenta com a proliferação de células jovens (blastos), o que resulta em dores ósseas mais intensas.

Sintomas na Crise Blástica 

Os sintomas aqui lembram o de uma leucemia aguda:

• Infecções de Repetição: Embora existam muitos glóbulos brancos, eles são imaturos e não funcionam, deixando o corpo vulnerável a infecções graves e febre alta.
• Anemia Profunda: Palidez extrema, falta de ar mesmo em repouso e cansaço debilitante.
• Hemorragias: Risco elevado de sangramentos graves (nasais, gengivais ou internos) em decorrência da falta de plaquetas.
• Infiltração de Órgãos: As células doentes podem sair do sangue e invadir outros tecidos, causando inchaço de gânglios (linfonodos), pele ou até o sistema nervoso central (causando dores de cabeça ou confusão).

O diagnóstico da LCM é feito ainda na fase crônica em cerca de 85% dos pacientes, a partir da investigação de achados característicos em um hemograma (exame de sangue) feito de rotina.

Hemograma

O hemograma é o exame que geralmente leva à suspeita da LMC, muitas vezes como um achado incidental em exame de rotina ainda na fase crônica da doença. Nessa fase, os principais achados do hemograma incluem:

• Leucocitóse – Aumento importante da contagem de Leucócitos (frequentemente > 50.000–100.000/mm³)
• Aumento na contagem de neutrófilos, basófilos e eosinófilos no leucograma (o aumento de basófilos é um achado bem característico).
• Plaquetas normais ou moderadamente elevadas

Esfregaço de sangue periférico

O esfregaço do sangue periférico é um exame que reforça a suspeita de LMC. O principal achado é a presença marcante de precursores mieloides imaturos, incluindo mielócitos, metamielócitos e, em menor proporção, promielócitos e blastos. Isso acontece por conta da proliferação desordenada de células da linhagem mieloide em diversos estágios de maturação.

Na fase crônica, são observados poucos blastos (geralmente < 2-5%), que aumentam para 10% a 19% na fase acelerada e para >20% na crise blástica.

Genética

A LMC é confirmada por meio da identificação em um teste genético para identificação do gene BCR-ABL1 ou pela presença do cromossomo Filadélfia (discutimos mais sobre ele no bloco acima sobre a causa da LMC). Esse teste deve idealmente ser feito a partir do materal colhido em um aspeirado de medu;a óssea ou biópsia de medula óssea.

O método padrão ouro de avaliação é o RT-PCR, sendo que outros métodos podem ser considerados em situações específicas.

Vale aqui considerr que uma pequena parte dos pacientes podem ter um tipo de leucemia em que muitos granulócitos são fabricados na medula óssea, mas são Ph- e não têm o gene BCR-ABL. Esses pacientes são diagnosticados como tendo “LMC atípica”, e podem ter outros oncogenes ainda desconhecidos causando a doença. Geralmente, nesse caso, eles respondem menos ao tratamento e têm menor sobrevida.

Aspeirado ou Biópsia de Medula óssea

O aspirado ou biópsia de medula óssea são importantes no diagóstico e no acompanhamento do paciente com LMC.

No diagnóstico, esse é o método indicado para coleta de materaial para análise citogenética. Ele é importante também para determinar em qual fase a doença se encontra (crônica, acelerada ou blástica), seja no momento inicial ou durante o monitoramento ao longo do tratamento.

O tratamento da fase crônica da LMC baseia-se no uso contínuo dos Inibidores de Tirosina Quinase (ITQs). Essa é uma forma de terapia-alvo que bloqueia a proteína BCR-ABL1, responsável pela proliferação das células doentes.

São medicamentos orais tomados diariamente, geralmente de forma contínua. O mesilato de imatinibe é usado como primeira linha. Pacientes que não respondem ao mesilato de imatinibe podem mudar para ITQs de 2ª ou 3ª geração (como Ponatinibe e Asciminibe).

Com esse tratamento, a maioria dos pacientes vive normalmente, com expectativa de vida próxima das pessoas sem câncer e com poucos efeitos colaterais. Ainda assim, é fundamental que seja feito um monitoramento rigoroso da resposta ao tratamento, o que é feito por meio de exames de PCR quantitativo para o gene BCR-ABL1. O objetivo é garantir que a medicação esteja efetivamente inativando a proteína BCR-ABL1.

As respostas são classificadas em três níveis de profundidade, funcionando como degraus que o paciente deve subir ao longo do tempo:

1. Resposta Hematológica (RH)

É a primeira resposta a ser atingida, geralmente em até meses de tratamento. O sangue periférico deve ter contagem normal de leucócitos e plaquetas e não deve haver blastos circulantes. O baço retorna ao tamanho normal e não é deve ser mais palpável.

2. Resposta Citogenética (RC)

A resposta citogenética avalia a presença do cromossomo Filadélfia na medula óssea, medida através do cariótipo ou da técnica de FISH.

A resposta é considada parcial quando o cromossomo Filadélfia está presente em 1% a 35% das células da medula, enquanto a resposta é considerada completa quando não há nenhuma célula com o cromossomo Filadélfia detectada na medula óssea. Este é um marco crucial que deve ser atingido idealmente entre os 6 e 12 meses de tratamento.

3. Resposta Molecular (RM)

A avaliação da resposta molecular busca identificar o gene BCR-ABL1 por meio de um exame de PCR quantitativo no sangue periférico. A resposta é considerada maior quando o nível de BCR-ABL1 é <0,1%. O objetivo é atingir esse estágio até o 12º mês de tratamento, indicando que o risco de a doença progredir é mínimo.

Já a Resposta Molecular Profunda fica caracterizada quando o nível de BCR-ABL1 é <0,01%. Nesses níveis, a doença é virtualmente indetectável pelos aparelhos.

Caso em qualquer um desses momentos não se atinja os padrões de resposta esperados, a mudança para drogas de segunda ou terceira geração será considerado.

A transição da Fase Crônica para a Fase Acelerada indica que a doença está adquirindo novas mutações e tornando-se mais agressiva, “escapando” do controle dos medicamentos convencionais.

O tratamento deve ser mais intensivo, com o objetivo de impedir que a doença progrida para a Crise Blástica (fase aguda).

Se o paciente estava usando um ITQ de 1ª geração, a conduta padrão é trocar para um de 2ª ou 3ª geração.

A quimioterapia pode em alguns casos ser associada aos ITQs para reduzir rapidamente a carga de células doentes, especialmente se houver muitos sintomas ou uma contagem de glóbulos brancos muito elevada.

O Transplante Alogênico passa a ser uma recomendação prioritária. O médico geralmente tenta levar o paciente de volta à fase crônica com medicamentos para, então, realizar o transplante com maior segurança.

Pacientes que atingem uma Resposta Molecular Maior após a troca do medicamento podem ter um controle prolongado da doença. Com o advento dos ITQs de novas gerações, muitos pacientes na fase acelerada conseguem atingir remissões duradouras, mas as taxas de sucesso são estatisticamente menores do que na fase crônica.

A crise blástica é uma emergência hematológica com prognóstico reservado. O maior desafio é que as células nesta fase costumam ser resistentes a múltiplos medicamentos.

A doença se comporta como uma leucemia aguda. O tratamento é complexo e exige uma abordagem agressiva.

O objetivo principal é fazer o paciente retornar para a fase crônica (o que chamamos de “segunda fase crônica”) para que ele possa ser submetido a um transplante definitivo. A combinação de quimioterapia intravenosa com um ITQ potente é a estratégia padrão de tratamento.

Inibidores de Tirosina Quinase (ITQs) de Alta Potência

Mesmo na fase blástica, os ITQs continuam sendo fundamentais. No entanto, são necessárias doses mais elevadas ou versões mais potentes.

Se o paciente já estava em tratamento, é mandatória a troca para um ITQ de 2ª geração (como Dasatinibe ou Nilotinibe) ou 3ª geração (Ponatinibe). Antes disso, o paciente deve realizar um teste mutacional para identificar se há mutações específicas (como a T315I) que orientem qual remédio terá maior probabilidade de eficácia.

Quimioterapia de Indução

Diferente da fase crônica, onde apenas comprimidos bastam, na crise blástica é necessário o uso de quimioterapia intensiva hospitalar.

O regime de quimioterapia depende do tipo de célula que está proliferando. Se a crise for mieloide, usa-se protocolos semelhantes aos da Leucemia Mieloide Aguda (LMA); se for linfoide, usa-se protocolos de Leucemia Linfoide Aguda (LLA).

Anticorpos monoclonais

Em alguns casos, especialmente na crise blástica de linhagem linfoide, podem ser associados anticorpos monoclonais para aumentar as chances de resposta.

Transplante de Medula Ósea (TMO Alogênico)

O transplante é a única opção curativa para pacientes em crise blástica. Ele é indicado para pacientes que possuam um doador compatível e condições clínicas para o procedimento.

O transplante deve ser realizado assim que o paciente atingir uma resposta (idealmente o retorno à fase crônica) com a quimioterapia e os ITQs.

A partir da introdução dos novos tratamentos com Inibidors da Tirosina quinase, no início dos anos 2000, o prognóstico da LMC melhorou muito.

Pacientes na fase crônica, quanto a maioria é diagnosticada, podem ter uma expectativa de vida próxima da pol[pulacão sem câncer e com poucos efeitos colaterais.

Quando o paciente evolui para a fase acelerada da doença, o prognóstico é menos previsível. Muitos pacientes conseguem atingir remissões duradouras, mas as taxas de sucesso são estatisticamente menores do que na fase crônica.

Ao atingir a fase da crise blástica o prognóstico fica mais reservado. O maior desafio é que as células nesta fase costumam ser resistentes a múltiplos medicamentos. No entanto, quando se consegue regredir a doença para a fase crônica, o transplante de medula óssea pode ainda levar à cura da doença.