Tumor Neuroendócrino Pancreático

Conhecer o que é o pâncreas, sua estrutura e suas funções é fundamental para compreender os diferentes tipos de Câncer que afetam o órgão, bem como seus sintomas e tratamentos.

O pâncreas é uma glândula de 15 a 25 centímetros de extensão, que está localizado na região superior e posterior (retroperitoneal) do abdômen, atrás do estômago

Ele faz parte do aparelho digestivo e tem duas funções:

• Função endócrina: o pâncreas produz diferentes tipos de hormônios, incluindo:

• Insulina (Células Beta): Reduz a glicose no sangue.
• Glucagon (Células Alfa): Aumenta a glicose no sangue.
• Somatostatina (Células Delta): Regula o metabolismo, inibindo a liberação tanto de insulina quanto de glucagon.
• Polipeptídeo Pancreático (Células PP): Atua na regulação das secreções exócrinas e endócrinas do pâncreas.
• Grelina (Células Épsilon): Hormônio associado à regulação do apetite.

• Função exócrina: produz as enzimas que estão relacionadas à digestão e à absorção dos alimentos, incluindo a amilase (para carboidratos), lipase (para gorduras) e proteases (como tripsina e quimotripsina, para proteínas).

O câncer de Pâncreas pode acometer tanto as células endócrinas (tumor neuroendócrino) como as células exócrinas (adenocarcinoma). São câncers com apresentação e comportamentos completamente distintos.

O tumor neuroendócrino do pâncreas (TNEp ou PNET – Pancreatic Neuroendocrine Tumor) é uma neoplasia originada das células pancreáticas produtoras de hormônio, localizadas nas ilhotas pancreáticas.

Eles representam 5–7% dos tumores pancreáticos, sendo mais comum entre os 40 e os 60 anos de idade, tanto em homens como em mulheres.

Vale considerar que, por mais que eles tenham origem nas células produtoras de hormônios, apenas 30% deles são considerados funcionantes, ou seja, tumores que de fato produzem os hormônios pancreáticos. Os demais 70% não produzem hormônios e, dessa forma, são considerados não funcionantes.

Entre os tumores funcionantes, diferentes tipos de hormônios podem estar sendo produzidos em excesso, com o tumor sendo denominado de acordo com o tipo de hormônio produzido: insulinoma (insulina), Gastrinoma (gastrina), glucagonoma (glucagon), somatostatinoma (somatostatina).

Na tabela abaixo, mostramos os tumores neuroendócrinos funcionantes mais comuns.

Tumores neuroendócrinos não funcionantes não causam sintomas em suas fases iniciais. Quando surgem, os sintomas decorrem da compressão por conta do crescimento local ou da disseminação (metástases) do tumor.

Já os tumores funcionantes podem produzir diferentes tipos de sintomas, a depender de qual hormônio está sendo produzido em excesso.

Insulinoma

O insulinoma leva a um aumento nos níveis de insulina, hormônio pancreático que provoca uma redução na glicemia. Ele representa entre 50% e 60% dos tumores neuroendócrinos pancreáticos funcionantes.

Assim, sua principal característica clínica está associada à Tríade de Whipple – um conjunto de três critérios clínicos essenciais para confirmar o diagnóstico de hipoglicemia verdadeira. O paciente deve apresentar:

1. Sintomas compatíveis com hipoglicemia (ex: tremores, sudorese, confusão, taquicardia).
2. Baixa glicose plasmática (geralmente menor do que 55mg/dL) no momento dos sintomas.
3. Alívio dos sintomas após medidas para o aumento da glicemia.

Os sintomas da hipoglicemia são mais comuns após um período de jejum prolongado, principalmente ao acordar ou após exercício físico. Entre eles, incluem-se:

• Sintomas Cerebrais: Confusão mental, tontura, alterações comportamentais, amnésia, visão turva, convulsões e coma.
• Sintomas Autonômicos: Sudorese fria, palpitações, tremores, fraqueza e fome intensa.
• Ganho de Peso: Frequente devido à hiperfagia (comer mais para evitar a hipoglicemia)

Gastrinoma

Os tumores neuroendócrinos produtores de gastrina, conhecidos como gastrinomas, causam uma condição chamada Síndrome de Zollinger-Ellison (SZE). A gastrina em excesso estimula uma produção massiva de ácido clorídrico no estômago, o que leva a sintomas graves e crônicos do trato gastrointestinal superior.

Os principais sintomas incluem:

• Dor abdominal intensa, geralmente na região superior do abdômen, com sensação de queimação.
• Diarreia crônica: Ocorre em cerca de 50% dos pacientes, muitas vezes com presença de gordura nas fezes (esteatorreia), devido à inativação das enzimas digestivas pelo excesso de ácido.
• Úlceras pépticas múltiplas e resistentes: Úlceras no estômago ou duodeno que não cicatrizam com o tratamento padrão, frequentemente localizadas em áreas atípicas.
• Refluxo gastroesofágico grave (DRGE).
• Perda de peso inexplicada e desnutrição, decorrente da dor para comer e má absorção de nutrientes.
• Sangramento gastrointestinal por conta das úlceras, evidenciado por vômitos com sangue ou fezes pretas.
• Náuseas e vômitos

Glucagonoma

O glucagonoma é um tumor neuroendócrino raro do pâncreas, caracterizado por secreção excessiva de glucagon. Sua apresentação clínica clássica inclui:

• Dermatite (eritema necrolítico migratório)
• Diabetes mellitus (hiperglicemia)
• Perda de peso;
• Risco aumentado de Trombose Venosa Profunda e Embolia Pulmonar.

Além de ser um tumor raro, os sintomas inespecíficos (presentes também em outras condições muito mais frequentes) e o fato de esses sintomas progredirem lentamente contribui para um diagnóstico geralmente tardio, com metástases hepáticas presentes em cerca de 50% dos casos no momento do diagnóstico.

Vipoma

O vipoma (ou tumor de células das ilhotas não-beta) é um tumor neuroendócrino caracterizado pela produção excessiva do peptídeo intestinal vasoativo (VIP), um hormônio que age relaxando os músculos lisos vasculares e promovendo secreção de água e eletrólitos no intestino.

A diarreia aquosa de grande volume e que persiste mesmo com o jejum é o principal sintoma do Vipoma. Outros sintomas incluem:

• Hipocalemia (Baixo potássio no sangue): Decorrente da perda crônica de potássio pelas fezes, resultando em fraqueza muscular, letargia e cãibras.
• Hipocloridria: Redução do ácido clorídrico no estômago.
• Desidratação Grave: Decorrente do alto volume de perda de fluidos.
• Acidose Metabólica: Devido à perda de bicarbonato nas fezes.
• Rubor Facial (Flushing): Ocorre em cerca de 20% dos pacientes, similar à síndrome carcinoide.

Diagnóstico laboratorial

O diagnóstico laboratorial envolve a dosagem da Cromogranina A, além de hormônios específicos conforme a suspeita.

A cromogranina A (CgA) é um biomarcador sanguíneo liberado por células do sistema neuroendócrino, fundamental no diagnóstico e monitoramento de tumores neuroendócrinos. Níveis elevados da Cromogranina A indicam a presença, progressão ou recorrência desses tumores, sendo útil também no acompanhamento do tratamento.

Já os hormônios específicos podem incluir:

• Insulinoma: Insulina sérica, Peptídeo C, Proinsulina e Glicemia.
• Glucagonoma: Glucagon plasmático (jejum), Glicemia (para rastrear diabetes).
• Somatostatinoma: Somatostatina
• VIPoma: VIP, Eletrólitos (Potássio)
• Gastrinoma: Gastrina, pH gástrico, Teste da Secretina

Diagnóstico por imagem

Diferentes exames de imagem podem identificar o tumor neuroendócrino do pâncreas, incluindo ultrassonografia, tomografia computadorizada ou ressonância magnética. Ele geralmente se apresenta nesses exames como nódulos ou massas ovaladas, com contornos bem definidos.

Uma vez encontrada uma lesão suspeita, os melhores exames para avaliação do tumor são a Tomografia Computadorizada ou Resonância Magnética, ambas com contraste. Nesses exames, a hipervascularização é a principal característica desses tumores. Ao contrário do adenocarcinoma ductal (o câncer de pâncreas mais comum), que é hipovascular, o Tumor Neuroendócrino do Pâncreas se destaca por um realce intenso pelo contraste, principalmente na fase arterial.

Embora geralmente sólidos, os tumores neuroendócrinos podem apresentar áreas de necrose (císticas) ou calcificações puntiformes (em forma de pontos), especialmente em tumores maiores. Eles são habitualmente encontrados no corpo ou na cauda do pâncreas.

Ecoendoscopia + Biópsia

A confirmação diagnóstica do tumor neuroendócrino é feita por meio da biópsia, geralmente guiada por ecoendoscopia.

A ecoendoscopia é um procedimento minimamente invasivo que combina a endoscopia digestiva alta com um ultrassom. Nesse exame, o médico introduz um ecoendoscópio (um tubo flexível com um transdutor de ultrassom na ponta) pela boca, passando pelo esôfago e estômago, até atingir o duodeno, que é o local mais próximo do pâncreas.

O transdutor de ultrassom na extremidade do aparelho emite ondas sonoras que criam imagens detalhadas em tempo real do pâncreas e estruturas vizinhas, permitindo visualizar tumores pequenos, nódulos ou cistos, às vezes não detectados por tomografias.

Se uma lesão suspeita for encontrada, o médico pode realizar uma Punção Aspirativa por Agulha Fina (PAAF) ou biópsia. Uma agulha fina é passada por dentro do ecoendoscópio, guiada pelo ultrassom em tempo real, para coletar amostras de tecido ou líquido do tumor.

Além de confirmar o diagnóstico de um tumor neuroendócrino, a biópsia é importante para identificar o tipo específico de tumor (Insulinoma, Gastrinoma, Glucagonoma, Somatostatinoma Vipoma).

Ela também permite caracterizar o grau do tumor, que indica a velocidade de crescimento e a agressividade do mesmo.

O grau do tumor é descrito de acordo com o índice Ki-67. Esse índice mede a velocidade de divisão das células tumorais neuroendócrinas, o que está associado à agressividade do tumor:

• Câncer grau 1 (baxo grau): Apresentam um índice Ki-67 de 2% ou inferior. Isso significa que menos de 2 em cada 100 células (2%) estão se dividindo, indicando um tumor de crescimento lento e pouco agressivo.
• Câncer grau 2: Apresentam um índice Ki-67 entre 3% e 20%. Isso significa que entre 3 e 20 células em cada 100 células (3% e 20%) estão se dividindo, indicando um tumor moderadamente agressivo
• Câncer grau 3: Apresentam um índice Ki-67 superior a 20%. Isso significa que mais de 20 em cada 100 células (20%) estão se dividindo, o que indica um câncer agressivo e de rápido crescimento.

O tumor neuroendócrino pancreático é classificado nos estágios de I a IV, baseados no tamanho, extensão local e metástases (sistema TNM):

• Estágio I:O tumor é pequeno (menor do que 2cm) e está localizado apenas no pâncreas.
• Estágio II:O tumor é maior do que 2 cm ou invadiu estruturas próximas, como o duodeno ou ducto biliar, mas ainda sem linfonodos afetados.
• Estágio III:O tumor invadiu órgãos adjacentes grandes (baço, cólon, grandes vasos) ou se espalhou para linfonodos próximos.
• Estágio IV:O câncer metastatizou para locais distantes, frequentemente fígado, pulmões ou ossos.

Diferentes exames são necessários para realizar o estadiamento.

A Tomografia Computadorizada de Abdômen, Pelve e Tórax são essenciais para avaliar a extensão da doença, tamanho do tumor e presença de metástases. No entanto, a Ressonância Magnética é superior à TC para detectar metástases hepáticas.

O PET-CT com Gálio-68 é o exame padrão-ouro para localizar eventuais metástases. Além disso, ele permite identificar a expressão de receptores de somatostatina. Os receptores da somatostatina estão presentes em cerca de 80% dos tumores neuroendócrinos do pâncreas, geralmente em tumores mais diferenciados (baixo grau). Eles indicam boa resposta para medicamentos análogos da somatostatina (como Octreotida ou Lanreotida).

Existem dois tipos gerais de cirurgia que podem ser usados ​​para tumores neuroendócrinos pancreáticos (TNEPs):

• A cirurgia com potencial curativo é utilizada quando os resultados de exames e testes sugerem que é possível remover (ressecar) todo o câncer.
• A cirurgia paliativa pode ser realizada se exames de imagem mostrarem que o câncer está muito disseminado para ser removido completamente. Essa cirurgia é feita para reduzir o tamanho do tumor, aliviar os sintomas da produção excessiva de hormônios ou prevenir certas complicações, como obstrução do ducto biliar ou do intestino. O objetivo não é curar o câncer. Esse procedimento também pode ser chamado de cirurgia de citorredução .

Às vezes, porém, após o cirurgião iniciar a operação, fica claro que o câncer cresceu demais para ser completamente removido. Se isso acontecer, a operação pode ser interrompida ou o cirurgião pode prosseguir com uma cirurgia menor para ajudar a prevenir ou aliviar os sintomas.

Cirurgia potencialmente curativa

Os tumores neuroendócrinos pancreáticos que não se disseminaram para fora do pâncreas devem ser completamente removidos, se possível, buscando a cura oncológica.

O tipo de cirurgia necessária depende de fatores como localização, tamanho e o tipo específico de tumor (funcionante ou não funcionante). Entre elas, incluem-se:

• Enucleação (remoção apenas do tumor)
• Pancreatectomia central
• Pancreatectomia distal
• Procedimento de Whipple (pancreatoduodenectomia)
• Pancreatectomia total

Enucleação (remoção apenas do tumor)

A enucleação é um procedimento no qual apenas o próprio tumor é removido, o que pode ser considerdo em alguns tumores pequenos e menos agressivos – especialmente os insulinomas ou gastrinomas menores que 2 cm.

A operação pode ser feita por vídeo (laparoscopia), com pequenas incisões no abdômen.

Pancreatectomia central

A pancreatectomia central é uma opção cirúrgica para tumores neuroendócrinos pancreáticos pequenos e de baixo grau localizados no colo ou na parte superior do corpo do pâncreas, quando a enucleação não pode ser realizada com segurança.

O cirurgião remove apenas o colo e a parte superior do corpo do pâncreas, preservando a cabeça e a cauda. Isso permite preservar a maior parte da função pancreática.

Pancreatectomia distal

A pancreatectomia distal é utilizada para tratar tumores neuroendócrinos pancreáticos localizados na cauda e no corpo do pâncreas. O baço geralmente também é removido, mas pode ser preservado em algumas situações.

Procedimento de Whipple (pancreatoduodenectomia)

O procedimento de Whipple trata os tumores neuroendócrinos pancreáticos localizados na cabeça do pâncreas que não podem ser removidos por enucleação.

Nesse procedimento, são removidos a cabeça do pâncreas e, em alguns casos, o corpo do pâncreas. Além disso, são removidos parte do intestino delgado (duodeno), parte do ducto biliar, vesícula biliare linfonodos próximos ao pâncreas. Ocasionalmente, parte do estômago poderá também ser removido.

Os remanescentes do ducto biliar e do pâncreas são conectados ao intestino delgado, de forma que a bile e as enzimas digestivas continuam a ser drenados para o intestino delgado.

O procedimento apresenta um risco relativamente alto de complicações,

incluindo:

• Fístulas.
• Infecções.
• Sangramento.
• Dificuldade para esvaziar o estômago após as refeições.
• Dificuldade em digerir alguns alimentos.
• Perda de peso.
• Alterações nos hábitos intestinais.
• Diabetes.

A mortalidade decorrente da cirurgia varia entre 5% e 15%, sendo que menores taxas de complicações são observados em grandes centros com maior experiência no procedimento.

Pancreatectomia total

A pancreatectomia total é um procedimento menos comum, indicado quando o câncer se espalhou por todo o pâncreas, mas ainda tem potencial para ser removido por inteiro.

O procedimento remove todo o pâncreas, vesícula biliar, baço e parte do estômago e do intestino delgado.

Quando o pâncreas é completamente removido, o paciente fica sem as células que produzem insulina e outros hormônios. Elas desenvolvem uma diabetes e tornam totalmente dependentes de injeções de insulina. Além disso, precisam tomar enzimas pancreáticas para ajudar na digestão de certos alimentos.

Cirurgia paliativa para tumores neuroendócrinos pancreáticos

Cânceres que crescem na cabeça do pâncreas podem bloquear o ducto biliar comum em sua passagem por essa parte do órgão. Isso pode causar dor e problemas digestivos, uma vez que a bile não consegue chegar ao intestino. Os componentes químicos da bile também se acumulam no corpo, o que pode causar intomas como icterícia, náuseas, vômitos e outros problemas.

Existem duas opções principais para aliviar o bloqueio do ducto biliar: colocação de stent e cirurgia de bypass.

Implantação de stent

O stent é um pequeno tubo metálico colocado por dentro do ducto biliar obstruído para mantê-lo aberto. Ele geralmente é implantado por meio de uma endoscopia.

Cirurgia de bypass

Para pessoas com saúde adequada, outra opção para aliviar a obstrução do ducto biliar é a cirurgia para redirecionar o fluxo da bile do ducto biliar comum diretamente para o intestino delgado, contornando o pâncreas. Normalmente, isso requer uma grande incisão (corte) no abdômen e a recuperação pode levar semanas.

Em alguns casos, a cirurgia pode ser realizada através de pequenas incisões no abdômen, utilizando instrumentos cirúrgicos longos especiais (cirurgia laparoscópica).

A colocação de um stent costuma ser mais fácil e a recuperação muito mais rápida, de forma que ele é realizado com maior frequência do que a cirurgia de bypass.

A terapia hormonal pode ser utilizada quando a cirurgia curativa não é possível. Essa terapia utiliza análogos da somatostatina, como octreotida ou lanreotida,

Esses medicamentos se ligam principalmente aos receptores de somatostatina tipo 2 (SSTR2), interrompendo as vias de sinalização de crescimento, o que ajuda a estabilizar ou reduzir o tumor. Além disso, nos tumors funcionantes, os análogos da somatostatina inibem a liberação desses hormônios, ajudando no alívio dos sintomas.

Vale considerar que os análogos da somatostatina não devem ser indicados para todos os pacientes. Eles só funcionam em tumores que expressam receptores de somatostatina em sua superfície – o que geralmente é o caso nos tumores bem diferenciados, mas não naqueles pouco diferenciados. Isso pode ser avaliado por meio da biópsia.

A quimioterapia é uma tratamento bem estabelecido para tumores neuroendócrinos metastáticos e pouco diferenciados. Esses tumores crescem mais rápido, de forma que tendem a responder melhor à quimioterapia. Além disso, eles geralmente não apresentam receptores de somatostina e portanto não respondem aos análogos da somatostatina.

A quimioterapia pode também ser considerados em tumores mais diferenciados, quando outras modalidades de tratamento não respondem adequadamente.