Tumor Neuroendócrino Gastrointestinal

Os tumores neuroendócrinos são um grupo de tumores que se originam a partir das células neuroendócrinas.

As células neuroendócrinas são um tipo único de neurônio capaz de produzir e liberar hormônios na corrente sanguínea, de forma que possuem características tanto neurais quanto endócrinas.

Elas são normalmente encontradas em diferentes áreas do corpo, incluindo o hipotálamo, o pâncreas (células das ilhotas), medula adrenal (células cromafins), vias aéreas, trato gastrointestinal, sistema cardiovascular e trato geniturinário.

Em relação ao trato digestivo, os tumores neuroendócrinos são mais comuns no intestino delgado e no reto, mas também podem aparecer no estômago, apêndice e esôfago. Alguns desses tumores são capazes de produzir hormônios, sendo considerados funcionais. Em outros casos, não produzirão hormônios e serão considerados não funcionais.

A idade média ao diagnóstico é entre 60 e 65 anos, embora possam acometer adultos em qualquer idade. Esses tumores afetam tanto homens como mulheres.

As células neuroendócrinas do trato gastrointestinal, também chamadas de células enteroendócrinas, são células especializadas que funcionam com sensores do conteúdo gastrointestinal e qu ajudam a regular a digestão, motilidade e homeostase.

As principais delas são:

• Células Enterocromafins: Produzem serotonina, essencial para a regulação da motilidade gastrointestinal e da secreção de enzimas digestivas. Estão presentes principalmente no intestino.
• Células Enterocromafins-like: Localizadas principalmente no fundo/corpo gástrico, secretam histamina, que estimula a produção de ácido clorídrico pelas células parietais.
• Células G: Localizadas no antro gástrico, produzem gastrina, um hormônio que estimula a produção de ácido no estômago.
• Células D: Secretam somatostatina, que atua como um inibidor universal, reduzindo a secreção de ácido, motilidade e a liberação de outros hormônios.
• Células S: Produzem secretina no duodeno, estimulando a secreção de bicarbonato e enzimas pelo pâncreas.
• Células I: Secretam colecistoquinina, que estimula a contração da vesícula biliar e a liberação de enzimas pancreáticas.
• Células L: Localizadas principalmente no íleo e cólon, produzem GLP-1 (glucagon-like peptide-1) e PYY (peptídeo YY), importantes para a regulação da glicemia e saciedade.
• Células P/D1: Produzem grelina no estômago, o hormônio da fome. Liberada em jejum, sinaliza ao cérebro a necessidade de comer, aumentando o apetite.

Cerca de 70% a 80% dos casos de tumores neuroendócrinos gastrointestinais são não funcionantes. Entre os tumores funcionantes, entre 15 e 25% produzem a serotonina e entre 2% e 5% produzem Gastrina, Outros tipos de hormônios são produzidos por menos de 1% dos tumores cada.

A maioria dos tumores neuroendócrinos gastrointestinais são não funcionais, o que significa que eles não produzem hormônios. Dessa forma, eles costumam crescer de forma silenciosa, sem qualquer sinal ou sintoma.

Os sintomas aparecem tardiamente, por conta do efeito de massa ou pela compressão de estruturas próximas. Quando isso acontece, muitos deles já apresentam metástases à distância. Em alguns casos, os sintomas compressivos relacionados à metástase podem aparecer antes mesmo de o tumor primário se manifestar.

Quando presentes, os primeiros sinais e sintomas dos tumores não funcionantes incluem:

• Dor abdominal.
• Náuseas e vômitos
• Perda de peso não intencional
• Sangue vermelho vivo nas fezes ou fezes escuras, indicativo de sangramento intestinal.
• Icterícia, com amarelamento da parte branca dos olhos.
• Fadiga, com a sensação de estar exausto o tempo todo.

Entre 20 e 30% dos tumores neuroendócrinos gastrointestinais são funcionantes, produtores de hormônios. Entre 15 e 25% produzem a serotonina e entre 2% e 5% produzem Gastrina. Outros tipos de hormônios são produzidos por menos de 1% dos tumores cada.

Tumores funcionantes se manifestam clinicamente de forma mais precoce, a depender de qual o hormônio que está sendo produzido em excesso.

Hormônios produtores de Serotonina

O hormônio mais comum produzido por tumores neuroendócrinos gastrointestinais é a serotonina.

No início, o fígado geralmente processa o excesso de serotonina sem impacto clínico relevante.  Os sintomas geralmente aparecem quando a doença se espalha para o fígado, de forma que a capacidade de eliminação da serotonina fica limitada – na verdade, as metástases no fígado podem liberar ainda mais serotonina.

Níveis elevados de serotonina causam uma condição chamada síndrome carcinoide. Os principais sintomas incluem:

• Rubor Facial (sensação de calor e vermelhidão no rosto): É o sinal mais comum, presente em cerca de 80% dos casos. A vermelhidão pode acometer também o pescoço ou parte superior do tórax.
• Diarreia: Fezes frequentes, aquosas e persistentes, às vezes com cólicas abdominais.
• Sibilos e Falta de Ar: Chiado no peito semelhante à asma, devido a broncoespasmos.
• Palpitações Cardíacas.
• Telangiectasias: Veias finas ou avermelhadas/arroxeadas no nariz e lábio superior.

Tumores produtores de Gastrina (gastrinomas)

Os tumores neuroendócrinos produtores de gastrina, conhecidos como gastrinomas, causam uma condição chamada Síndrome de Zollinger-Ellison (SZE). A gastrina em excesso estimula uma produção massiva de ácido clorídrico no estômago, o que leva a sintomas graves e crônicos do trato gastrointestinal superior.

Os principais sintomas incluem:

• Dor abdominal intensa, geralmente na região superior do abdômen, com sensação de queimação.
• Diarreia crônica: Ocorre em cerca de 50% dos pacientes, muitas vezes com presença de gordura nas fezes (esteatorreia), devido à inativação das enzimas digestivas pelo excesso de ácido.
• Úlceras pépticas múltiplas e resistentes: Úlceras no estômago ou duodeno que não cicatrizam com o tratamento padrão, frequentemente localizadas em áreas atípicas.
• Refluxo gastroesofágico grave (DRGE).
• Perda de peso inexplicada e desnutrição, decorrente da dor para comer e má absorção de nutrientes.
• Sangramento gastrointestinal por conta das úlceras, evidenciado por vômitos com sangue ou fezes pretas.
• Náuseas e vômitos.

O diagnóstico de tumores neuroendócrinos gastrointestinais pode envolver uma combinação de exames laboratoriais (biomarcadores), métodos de imagem e Biópsia.

Tumores neuroendócrinos são incomuns e podem se desenvolver de forma assintomáca por bastante tempo – especialmente nos tumores não funcionais. Quando sintomáticos, as manifestações são muitas vezes inespecíficas, geralmente atribuídas a outros problemas menos comuns. Assim, o atraso no diagnóstico é frequente mesmo na presença de sintomas.

Um estudo internacional com 1928 pacientes relatou um atraso médio de 52 meses entre o início dos sintomas e o diagnóstico. Além disso, os pacientes consultam, em média, seis profissionais de saúde diferentes antes de receberem o diagnóstico correto (1).

Infelizmente, quando os pacientes finalmente recebem o diagnóstico de TNE, muitos já se encontram em estágios avançados da doença. Estudos populacionais relataram que 21% dos pacientes apresentam metástases no momento do diagnóstico de um tumor neuroendócrino.

Tumores não funcionais costumam ser diagnosticados mais tardiamente, uma vez que se desenvolvem por bastante tempo antes dos primeiros sintomas. Eles podem ser investigados a partir de um achado acidental em exames de imagem feitos por motivo não diretamente relacionado ao tumor. Em outros casos, são identificados a partir dos sinais e sintomas característicos.

Exames laboratoriais

O diagnóstico laboratorial envolve a dosagem da Cromogranina A, além de hormônios específicos conforme a suspeita.

A cromogranina A (CgA) é um biomarcador sanguíneo presente na maioria das células neuroendócrinas. Este é o principal biomarcador sérico para diagnóstico, prognóstico e monitoramento dos tumores neuroendócrinos, especialmente os gastroenteropancreáticos.

Além da Cromogranina A, exames para hormônios específicos são solicitados a depender dos sintomas e da suspeita clínica.

O ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) é o principal metabólito da serotonina, sendo produzido no fígado e eliminado pela urina. O exame de 5-HIAA na urina de 24 horas é fundamental para diagnosticar e monitorar tumores produtores de serotonina.

Na suspeita de gastrinoma, deve ser dosado também a gastrina sérica em jejum. Níveis de gastrina muito elevados (geralmente >1000 pg/mL) em pacientes com hipersecreção ácida gástrica sugerem fortemente o diagnóstico.

Exames de imagem

Em alguns pacientes, a avaliação que leva ao diagnóstico do tumor neuroendócrino se inicia por meio dos exames de imagem – em alguns casos como achado incidental, em outros por conta dos sintomas produzidos pelo tumor. Ainda assim, outros exames devem ser feitos para identificar eventuais metástases. O PET-Scan com Gálio-68 (dotatate/dotanoc) é o método mais sensível para detectar a maioria dos Tumores neuroendócrinos, sendo complementado por tomografia (TC), ressonância (RM) e ultrassom endoscópico.

Eventualmente, esses mesmos exames podem ser solicitados para identificar um tumor quando há uma suspeita clínica ou laboratorial, mas onde não se conhece o foco da lesão.

Exames para visualização direta

O tumor pode em alguns casos ser identificado a partir de exames como a endoscopia ou a colonoscopia.

Esses exames envolvem a visualização direta da parede do aparelho digestivo por meio de uma câmera introduzida através da boca (endoscopia) ou ânus (colonoscopia). Caso uma lesão suspeita seja identificada, ela deve ser biopsiada.

Biópsia

Sempre que uma lesão suspeita é identificada, seja na biópsia ou em exame de endoscopia ou colonoscopia, a confirmação do diagnóstico é feita por meio da biópsia.

Além de confirmar o diagnóstico, a biópsia identifica o tipo histológico específico, o grau de diferenciação celular e a presença de marcadores celulares, que serão importantes na escolha do tratamento.

O grau do tumor é avaliado por meio da biópsia, sendo descrito de acordo com o índice Ki-67. Esse índice mede a velocidade de divisão das células tumorais neuroendócrinas, o que está associado à agressividade do tumor:

• Câncer grau 1 (baxo grau): Apresentam um índice Ki-67 de 2% ou inferior. Isso significa que menos de 2 em cada 100 células (2%) estão se dividindo, indicando um tumor de crescimento lento e pouco agressivo.
• Câncer grau 2: Apresentam um índice Ki-67 entre 3% e 20%. Isso significa que entre 3 e 20 células em cada 100 células (3% e 20%) estão se dividindo, indicando um tumor moderadamente agressivo
• Câncer grau 3: Apresentam um índice Ki-67 superior a 20%. Isso significa que mais de 20 em cada 100 células (20%) estão se dividindo, o que indica um câncer agressivo e de rápido crescimento.

O tumor neuroendócrino é classificado nos estágios de I a IV, baseados no tamanho, extensão local e metástases (sistema TNM):

• Estágio I (Localizado): Tumor pequeno, limitado à mucosa ou submucosa.
• Estágio II (Localizado/Regional): Tumor maior, invadindo a parede muscular.
• Estágio III (Regional): Tumor disseminado para linfonodos próximos.
• Estágio IV (Metastático): Disseminação para órgãos distantes, frequentemente fígado, peritônio ou ossos.

A cirurgia é o tratamento principal para o tumor neuroendócrino gastrointestinal. Ela visa a remoção completa do tumor junto com uma margem de tecido saudável ao redor. Em alguns casos, linfonodos próximos podem também precisar ser removidos.

Dependendo da extensão da lesão, da localização e do tipo de resseccão necessária, a cirurgia poderá ser realizada por endoscopia, por laparoscopia (vídeo), cirurgia robótica ou cirurgia aberta.

Algumas das cirurgias que poderão ser indicadas incluem:

• Apendicectomia: Comum para Tumores Neuroendócrinos no apêndice.
• Hemicolectomia: remoção cirúrgica de um segmento do cólon (intestino grosso), podendo ser direita (ceco, cólon ascendente) ou esquerda (cólon descendente, parte do transverso).
• Gastrectomia (Estômago): Remove parte do estômago.
• Ressecção do Intestino Delgado: Remove o segmento do intestino contendo o tumor.
• Ressecção Retal.

A terapia hormonal pode ser utilizada quando a cirurgia curativa não é possível. Essa terapia utiliza análogos da somatostatina, como octreotida ou lanreotida,

Esses medicamentos se ligam principalmente aos receptores de somatostatina tipo 2 (SSTR2), interrompendo as vias de sinalização de crescimento, o que ajuda a estabilizar ou reduzir o tumor. Além disso, nos tumors funcionantes, os análogos da somatostatina inibem a liberação desses hormônios, ajudando no alívio dos sintomas.

Vale considerar que os análogos da somatostatina não devem ser indicados para todos os pacientes. Eles só funcionam em tumores que expressam receptores de somatostatina em sua superfície – o que geralmente é o caso nos tumores bem diferenciados, mas não naqueles pouco diferenciados. Isso pode ser avaliado por meio da biópsia.

A quimioterapia é um tratamento bem estabelecido para tumores neuroendócrinos metastáticos e pouco diferenciados. Esses tumores crescem mais rápido, de forma que tendem a responder melhor à quimioterapia. Além disso, eles geralmente não apresentam receptores de somatostina e, portanto, não respondem aos análogos da somatostatina.

A quimioterapia pode também ser considerados em tumores mais diferenciados, quando outras modalidades de tratamento não respondem adequadamente.