Padrões de Herança nas Doenças Hereditárias

Doenças hereditárias podem depender de um único gene (doenças monogênicas) ou de múltiplos genes.

As doenças monogênicas, ou mendelianas, são causadas por mutações em um único gene e têm um padrão de herança geralmente clara e previsível.

Elas podem ser divididas em diferentes grupos:

• Autossômicas dominantes
• Autossômicas recessivas
• Dominantes ligadas ao X
• Recessivas ligadas ao X
• Ligadas ao Y

Já as doenças poligênicas dependem da interação de múltiplos genes e muitas vezes também de fatores ambientais. O padrão de herança é menos previsíviel e generalmente identificada como padrões de risco com base nas mutações gênicas.

Cada células dos seres humanos possuem 46 cromossomos, organizados em 23 pares:

• 22 pares de autossomos (não sexuais)
• 1 par de cromossomos sexuais:
  • XX em mulheres
  • XY em homens

Cada cromossomo é formado por um conjunto de genes, que são sequências de DNA que contém as instruções para produzir proteínas. Estima-se que o ser humano tenha cerca de 20.000 a 25.000 genes.

Diferentemente das demais células do corpo humano, que possuem 46 cromossomos, as células sexuais (óvulo e espermatozoide) possuem 23 cromossomos cada.

Essas células

O material genético dos pais é passado para seus filhos por meio das céluas germinativas – o óvulo (mulheres) ou o espermatozoide (homens).

Essas células são formadas em um processo chamado de meiose, no qual cada par de cromossomo se divide e contribui com um dos seus cromossomos. Assim, diferentemente das demais células do corpo humano, formadas por 46 cromossomos, as células germinativas são formadas por 23 cromossomos (22 cromossomos autossômicos e um cromossomo sexual).

Quando ocorre a fecundação, os 23 cromossomos do espermatozoide se juntam aos 23 do óvulo, formando um embrião com 46 cromossomos.

O sexo do bebê depende de qual o cromossomo sexual recebido do pai:

• Quando recebe o cromossomo X, sua composição será 46XX, uma menina;
• Quando recebe o cromossomo Y, sua composição será 46XY, um menino.

Doenças hereditárias são aquelas causadas por mutações genéticas transmitidas de geração em geração, quando pelo menos um dos pais já era portador da mesma mutação.

As doenças hereditárias apresentam diversos padrões de herança, como veremos a seguir.

Doenças com padrão de herança autossômica recessiva são aquelas que só se manifestam quando a mutação está presente tanto no cromossomo herdado do pai como no cromossomo herdado da mãe.

Esse padrão de herança é o mais comum nas doenças genéticas raras, compreendendo cerca de 45% delas.

Quando apenas uma cópia da alteração genética está presente, seja ela recebida do pai ou da mãe, a criança não irá desenvolver a doença. No entanto, ela poderá transmitir o gene para gerações futuras, mantendo o risco da doença na família. Essa crianças será considerada uma “portadora” da mutação.

Nas doenças de padrão de herança autossômica dominante, uma única cópia da alteração (herdada do pai ou da mãe) localizada nos cromossomos autossômicos, é geralmente suficiente para a criança desenvolver a doença.

Quando um dos pais é afetado pela doença, ele tem 50% de chance de transmitir o gene mutante para cada um de seus decendentes. Ou seja, 50% dos filhos terão a doença e os outros 50% não.

É importante reforçar que existem doenças com esse padrão em que, mesmo herdando uma cópia da mutação, alguns indivíduos não manifestam os sintomas.

Isso pode acontecer por diversos motivos, como efeitos ambientais relacionados ao estilo de vida ou mecanismos biológicos que compensam ou anulam o efeito da mutação no organismo.

Quando isso acontece, dizemos que a alteração causadora da doença tem penetrância incompleta, ou seja, não afeta todas as pessoas que possuem a mutação.

Penetrância diz respeito à quantidade de pessoas com uma determinada alteração genética que manifestam a doença relacionada.

As doenças com padrão de herança ligada ao X são causadas por alterações genéticas no cromossomo X. Enquanto as mulheres possuem dois cromossomos X, os homens possuem apenas um. Isso determina algumas diferenças na forma como a doença se comporta em cada sexo.

Da mesma forma que nas doenças ligadas aos cromossomos autossômicos, doenças ligadas ao cromossomo X também podem ser dominantes ou recessivas.

Herança recessiva ligada ao cromossomo X

Como homens possuem apenas um cromossomo X, uma cópia do gene alterada é suficiente para causar a doença nesse tipo de herança.

Já no caso das mulheres, que possuem dois cromossomos X, precisam herdar a alteração genética de ambos os pais para desenvolver a doença. Se a mulher tiver apenas uma cópia do cromossomo X mutante, ela será portadora, sem desenvolver a doença.

Quando a mãe é portadora, há 50% de probabilidade de seus filhos homens terem a doença e 50% de probabilidade de suas filhas mulheres serem portadoras, sem desenvolver a doença.

Quando o pai tem a doença, suas filhas serão portadoras enquanto os filhos não herdarão o gene mutante.

Doenças com Herança recessiva ligada ao cromossomo X são, dessa forma, muito mais comuns em homens do que em mulheres.

Padrão de herança dominante ligada ao cromossomo X

Diferentemente do padrão de herança recessivo, aqui uma cópia alterada pode ser suficiente para afetar tanto homens quanto mulheres. É importante lembrar que esse padrão de herança também pode ter penetrância incompleta, principalmente em mulheres, podendo não manifestar os sintomas em todas as pessoas com a mutação.

Quando o pai tem a doença, seus filhos não herdarão o gene mutante, mas suas filhas terão a doença. Já nos casos em que a mãe tem a doença, a chanse de cada filho desenvolver a doença será de 50% (seja ele homem ou mulher).

Todo homem possui um cromossomo Y e necessariamente transmitem esse cromossomo para seus filhos homens, mas não para suas filhas.

Assim, quando um homem tem a doença, seus filhos homens também terão, enquanto suas filhas serão saudáveis.

Quais as diferenças entre as principais formas de herança?

As doenças genéticas podem ser divididas em dois grupos: monogênicas ou poligênicas.

As doenças monogênicas, ou mendelianas, são causadas por mutações em um único gene. Por conta disso, a herança geralmente clara e previsível (autossômica dominante, recessiva ou ligada ao X).

Elas podem ser diagnosticadas com maior facilidade por testes genéticos específicos e geralmente se manifestam mais cedo na vida.

São exemplos de doenças com padrão de herança monogênica:

• Fibrose cística;
• Anemia falciforme;
• Distrofia muscular de Duchenne;
• Fenilcetonúria;
• Síndrome de Marfan.

Doenças Poligênicas, por outro lado, resultam da interação de alterações em vários genes e também com fatores ambientais (como alimentação, estresse, tabagismo, etc.).

A Herança, nesses casos, é mais complexa e menos previsível. As doenças geralmente se manifestam geralmente mais tarde na vida e o risco aumenta com histórico familiar, mas não segue um padrão mendeliano direto. Essas doenças são mais difíceis de diagnosticar apenas por testes genéticos, exigindo uma análise de risco.

São doenças com padrão de herança poligênico:

• Diabetes tipo 2;
• Hipertensão arterial;
• Asma;
• Depressão;
• Doença de Alzheimer;
• Câncer de mama esporádico (sem mutações; hereditárias conhecidas como BRCA1/2).

Penetrância é um conceito da genética que descreve a proporção de indivíduos portadores de uma mutação genética que realmente manifestam os sinais ou sintomas da doença associada a essa mutação.

Se uma mutação genética tem penetrância de 80%, por exemplo, isso significa que:

• 80% das pessoas com a mutação genética irão desenvolver a doença;
• 20% não apresentarão sintomas, mesmo com o gene alterado.

Isso acontece especialmente nas doenças poligênicas,  que dependem da combinação de diferente genes, muitas vezes combinado  com outros fatores que vão além da genética, como o estilo de vida.