Hemoglobinúria Paroxística Noturna

A Hemoglobinúria Paroxística Noturna é uma doença genética rara caracterizada por uma fragilidade na membrana das células de origem hematopoéticas, incluindo as hemácias, os glóbulos brancos e as plaquetas, levando a uma destruição mais acelerada dessas células.

Os sinais e sintomas da doença estão relacionados tanto à deficiência das hemácias (anemia hemolítica), glóbulos brancos e plaquetas como à destruição dessas células – especialmente dos glóbulos vermelhos.

A Hemoglobinúria Paroxística Noturna é uma doença rara, com com pico de incidência entre os 30 e os 40 anos de idade, que raramente se manifesta ainda na infância ou adolescência.

Ela também é mais comum em pessoas com outros distúrbios que acometem a medula óssea, como a Anemia Aplástica ou a Síndrome Mielodisplásica.

O prognóstico da doença melhorou significativamente com novas terapias, transformando-a de uma doença fatal em uma condição crônica gerenciável no longo prazo.

A Hemoglobinúria Paroxística noturna é causada por uma mutação adquirida no gene PIGA (Phosphatidylinositol Glycan class A), localizado no cromossomo X, em células-tronco hematopoiéticas.

Embora a mutação ocorra aleatoriamente em pacientes com HPN, sem ser herdada dos pais, essas células-tronco mutantes têm uma vantagem de sobrevivência, levando a uma expansão clonal dessas células sanguíneas deficientes de GPI.

Como a alteração acontece nas células sanguíneas e não nas células germinativas (óvulos ou espermatozoides), a mutação PIGA não é transmitidas para os filhos.

A Hemoglobinúria Paroxística Noturna é uma doença Hematológica adquirida de origem genética que resulta na perda da proteção das hemácias e de outras células contra o sistema complemento.

O sistema complemento consiste em um conjunto de proteínas que circulam no sangue em forma inativa. Ao detectar uma célula anormal, inicia-se uma “cascata” de ativação que, ao final, ataca a membrana celular, levando à destruição das mesmas. Essa é uma parte essencial do sistema imune de qualquer pessoa, levando à destruição de eventuais células invasoras.

Por outro lado, as células do nosso corpo possuem um complexo de proteínas que protege elas contra a agressão do sistema complemento. Essa proteção, no entanto, é perdida nos pacientes com Hemoglobinúria Paroxística Noturna, tornando as hemácias e outras células sanguíneas potenciais alvos, resultando em hemólise crônica, trombose e anemia.

A Hemoglobinúria Paroxística Noturna e a Aplasia de Medula são frequentemente duas faces da mesma moeda. Muitas vezes, a HPN clássica se desenvolve a partir de um quadro prévio de Aplasia de Medula.

Na aplasia de medula, o paciente desenvolve uma reação autoimune no qual células T ativadas destroem as células-tronco normais da medula óssea. No entanto, células-tronco que sofrem a mutação PIGA (que causa a HPN) conseguem “escapar” desse ataque imunológico, uma vez que não expressam certas proteínas em sua superfície (como CD55/CD59), tornando-se invisíveis aos linfócitos T. Com a morte das demais células, o clone HPN tende a se expandir, ocupando a medula danificada ao redor.

Cerca de 40% a 70% dos pacientes com Aplasia de Medula adquirida apresentam clones de HPN detectáveis por citometria de fluxo de alta sensibilidade.

HPN Clássica (Sintomática): A evolução de Aplasia de Medula para uma forma clássica e sintomática de HPN é menor, ocorrendo em mais de 10% dos casos.

Por outro lado, cerca de um terço dos pacientes diagnosticados inicialmente com HPN clássica apresentam evidências de Aplasia de Medula ou hipocelularidade medular.

As principais manifestações clínicas da HPN estão relacionadas a três condições: anemia hemoítica, tromboses atípicas ou aplasia de medula.

Anemia Hemolítica

A maior destruição das hemácias pode se manifestar das seguintes formas:

• Urina Escura (Hemoglobinúria): Sinal clássico, especialmente durante a noite ou na primeira urina da manhã, devido à liberação de hemoglobina na urina pela destruição de hemácias. Esse é o achado que dá nome `a doença, embora nem sempre esteja presente.
• Fadiga Extrema: Cansaço crônico e intenso, decorrente da baixa oxigenação sanguínea
• Dispneia (Falta de Ar) e Dor no Peito: Podem indicar anemia grave ou hipertensão pulmonar.
• Icterícia:Coloração amarelada na pele ou olhos devido à quebra de hemácias e aumento da bilirrubina.

Trombose

A HPN tem uma relação direta e causal com a trombose, sendo esta a complicação mais grave e a principal causa de morte na doença. Ela afeta até 40% dos pacientes, sendo muitas vezes a primeira manifestação da HPN.

A HPN causa a destruição das hemácias, liberando substâncias que ativam plaquetas e o sistema de coagulação, resultando em um alto risco de coágulos venosos, frequentemente em locais incomuns.

Além disso, a deficiência de proteínas como CD55 ou CD59 nas células sanguíneas da HPN leva a uma ativação descontrolada do complemento, que também favorece a coagulação e a formação de trombos.

Deve-se desconfiar da HPN em todo paciente que se apresenta com trombose em locais atípicos, como veias hepáticas, veias cerebrais, sistema porta e veias mesentéricas.

Aplasia de medula

Como discutido acima, cerca de um terço dos pacientes diagnosticados inicialmente com HPN clássica apresentam evidências de Aplasia de Medula ou hipocelularidade medular.

Os sinais da aplasia estão relacionados à deficiência das três linhagens celulares sanguíneas:

• Anemia: sintomas característicos da falta de oxigenação tecidual
• Leucopenia: maior susceptibilidade para infecções
• Plaquetopenia: maior risco para sangramentos.

Discutimos mais sobre a Aplasia de Medula em um artigo específico.

O paciente com HPN geralmente se apresenta inicialmente com queixas relacionadas à anamia hemolítica, à trombose ou à aplasia de medula.

O diagnóstico sempre deve ser considerado na presença de uma trombose atípica, especialmente no fígado ou baço, devendo levar à investigação.

Hemograma

O primeiro exame na investigação geralmente é o hemograma, que mostrará uma anemia com aumento de reticulócitos.

Reticulócitos são glóbulos vermelhos imaturos (hemácias jovens) produzidos na medula óssea e liberados na corrente sanguínea. Baixa contagem de reticulócitos (Anemia arregenerativa) sugere uma falha na produção dos glóbulos vermelhos, como anemia aplásica, síndromes mielodisplásicas ou neoplasias. Quando ela está normal ou elevada, indica que há uma destruição periférica aumentada, sem deficiência de produção.

O Hemograma pode também mostrar níveis baixos de plaquetas e glóbulos brancos.

Lactato Desidrogenase

A Lactato Desidrogenase é uma enzima presente nos glóbulos vermelhos. Um alto nível desta enzima pode ser um sinal de aumento da destruição de glóbulos vermelhos.

Bilirrubina Livre

A bilirrubina é um produto da destruição das hemácias. Ela fica aumentada sempre que há um aumento na destruição destas células, como é o caso da Hemoglobinúria Paroxística Noturna.

Citometria de Fluxo

A citometria de fluxo é o exame que confirma o diagnóstico da HPN. Esse exame detecta a ausência ou redução de proteínas (CD55 e CD59) na superfície das células sanguíneas (glóbulos vermelhos e brancos), sendo um exame com alta sensibilidade na HPN. A técnica identifica o clone HPN e confirma a doença.

Exame de Urina

O exame de urina pode mostrar sinais de hemoglobinúria e hemossiderose (excesso de depósitos de ferro).

A Hemoglobinúria Paroxística Noturna é uma doença clonal rara da célula-tronco hematopoética, caracterizada por hemólise intravascular mediada pelo complemento, trombose e falência medular.

O tratamento da HPN envolve três eixos principais: controle da hemólise, prevenção de trombose e manejo da insuficiência medular.

Controle da hemólise

A terapia alvo com inibidores do complemento (Eculizumabe, Ravulizumabe)

é atualmente o padrão ouro para o controle da hemólise. Esses medicamentos atuam bloqueando a ativação terminal do complemento e a destruição das hemácias.

Ao impedir a hemólise, esses medicamentos levam a uma menor necessidade de transfusão e menor risco de trombose.

Prevenção e tratamento de trombose

A trombose é a principal causa de mortalidade na HPN, sendo que cerca de 5% dos pacientes apresentam trombose no momento do diagnóstico.

Considerando que a hemólise é um dos principais desencadeadores da trombose, a prevenção da hemólise com os inibidores do complemento é fundamental também na prevenção da trombose.

A decisão de anticoagular o paciente deve ser tomada por um hematologista, pesando os riscos de trombose contra o risco de sangramento. O fato de muitos desses pacientes também apresentares plaquetopenia também precisa ser levado em consideração.

Pacientes com histórico de trombose prévia devem fazer uso preventivo de anticoagulantes por prazo indefinido, bem como os pacientes com clones HPN muito grandes (geralmente >50%) ou outros fatores de risco.

Vale considerar aqui que a anticoagulação isolada nem sempre é totalmente efetiva se a hemólise persistir. O controle da hemólise é, portanto, fundamental na prevenção da Trombose.

Transfusão sanguínea e manejo da anemia

A decisão transfusional na HPN deve ser individualizada, baseada mais na presença de sintomas do que apenas no valor absoluto da hemoglobina

Sintomas como fadiga extrema, dispneia, taquicardia ou angina devem fazer o médico pensar na realização da transfusão. Além disso, ela deve ser considerada quando os níveis de hemoglobina estão muito baixos (geralmente < 5-6 g/dL), independentemente dos sintomas.

Tratamento da falência medular

A HPN frequentemente se associa à Anemia aplástica ou às Síndromes mielodisplásicas. Em alguns casos, o transplante de medula óssea poderá ser considerado.

Essa é a única terapia com potencial para cura da HPN. No entanto, devido ao potencial para graves efeitos colaterais, ela deve ser reservada para pacientes com falência medular significativa ou que não respondam ao uso dos inibidores do complemento. Vale considerar que o uso de inibidores de complemento tem levado a uma redução significativa na necessidade de Transplante de Medula óssea.